Wirksamkeit und Sicherheit von HL-085 in Kombination mit Vemurafenib bei BRAF V600E-Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs: eine klinische Phase-II-Studie

Einschlusskriterien:

• Einschlusskriterien:

  1. Männer oder Frauen im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
  2. Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC im Stadium IIIb, IIIc oder IV (gemäß dem AJCC Eighth Edition TNM-Stufensystem für Lungenkrebs), die durch Histopathologie/Zytologie bestätigt wurden und nicht durch eine Operation reseziert werden können, können ohne oder nachher in die Gruppe aufgenommen werden systemische Behandlung;
  3. Zu Studienbeginn können Gentestberichte zur BRAF-V600E-Mutation vorgelegt werden;
  4. Der Zeitabstand zwischen dem Ende der letzten Antitumortherapie und der ersten Verabreichung des Studienmedikaments erfüllt folgende Anforderungen: ≥4 Wochen für Zytostatika und zelluläre Immuntherapie; PD-1/PD-L1/CTLA-4≥6 Wochen; Zielgerichtete niedermolekulare Medikamente ≥2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Medikamente (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist); Mitomycin/Nitrosoharnstoff ≥6 Wochen; Endzeit der Strahlentherapie ≥4 Wochen (palliative lokale Strahlentherapie zur Schmerzlinderung ≥2 Wochen), strahlentherapiebedingte Nebenwirkungen besserten sich;
  5. ECOG PS-Score 0-1;
  6. Erwartetes Überleben > 3 Monate;
  7. Mindestens eine messbare Läsion gemäß der RECIST v1.1-Definition zu Studienbeginn (wenn die Läsion an der Stelle der vorherigen Strahlentherapie als Zielläsion ausgewählt wird, weist diese Läsion offensichtliche Anzeichen einer Progression auf);

  8. Das Niveau der Organfunktion und die damit verbundenen Laborindikatoren müssen die folgenden Anforderungen erfüllen:

     • Absoluter Wert der Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×109/L; Thrombozytenzahl ≥ 100×109/L; Hämoglobin ≥ 90 g/L;
     • Blutbiochemie: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); Für Patienten mit Gilbert-Syndrom: TBIL ≤ 3 × ULN; AST/ALT≤3 ULN (AST/ALT≤5 ULN zulassen, wenn Lebermetastasen auftreten); Serumkreatinin ≤1,5 ​​ULN; Albumin ≥30 g/L;
     • Gerinnung: Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5x ULN oder aktivierte partielle Thrombinzeit (APTT) ≤ 1,5x ULN;
     • Kreatinphosphokinase (CPK) und (überempfindliches) Troponin (cTnI/T) liegen im Normbereich;
  9. Die Ergebnisse des Serumschwangerschaftstests fruchtbarer Frauen müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosierung negativ sein, und weibliche Probanden sind bereit, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosierung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Probanden müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln (nicht medikamentöse oder instrumentelle Empfängnisverhütung) für mindestens 6 Monate vom Beginn der Studie bis zur endgültigen Dosis zustimmen;
  10. Die Probanden nahmen freiwillig an der Studie teil und unterzeichneten die Einverständniserklärung. Die Probanden zeigten eine gute Compliance und konnten bei der Nachuntersuchung kooperieren.

Ausschlusskriterien:

• Ausschlusskriterien:

  1. Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie auf BRAF- und/oder MEK-Inhibitoren und deren Hilfsstoffe allergisch reagieren oder eine allergische Veranlagung haben;
  2. Patienten mit EGFR-Mutation, ALK-Fusion und anderen positiven Treibergenen;

  3. Vorgeschichte von Antitumor- und chirurgischen Behandlungen entspricht einem der folgenden Punkte:

     • Sie befinden sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung in der Behandlungsphase einer anderen klinischen Studie (mit Ausnahme von Patienten, die an der Nachbeobachtung des Gesamtüberlebens teilnehmen);
     • Hat sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung einer größeren Operation unterzogen oder hat sich von früheren invasiven Eingriffen nicht vollständig erholt (außer bei der Tumorbiopsie zu Studienbeginn);
     • Frühere Anwendung von MEK-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Trametinib, Smeitinib, Caubitinib, Pimetinib und/oder BRAF-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vermofinib, Dalafenib und Conefenib;
  4. Symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen, Hirnhäute oder Rückenmarkskompression (Bildgebungsinstabilität, symptomatische Läsion, Notwendigkeit einer Hormon- oder Dehydrierungsbehandlung); Es konnten Probanden mit asymptomatischen und stabilen Hirnmetastasen (Hirnläsionen, die ≥ 4 Wochen stabil ohne Progression waren) aufgenommen werden;
  5. Pleuraerguss, Perikarderguss und Baucherguss, der nach klinischer Intervention immer noch nicht kontrolliert werden kann;
  6. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen als der Tumorart, die innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Verabreichung untersucht wurden, mit Ausnahme lokaler Krebsarten, die offensichtlich geheilt wurden oder seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei waren, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs , Prostatakrebs in situ, Gebärmutterhalskrebs in situ oder duktales Karzinom in situ der Brust;
  7. Patienten, die zuvor eine allogene Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation erhalten haben;
  8. Frühere oder aktuelle Netzhauterkrankungen, wie retinale venöse Obstruktion (RVO), retinale arterielle Obstruktion (RAO), retinale Vaskulitis, diabetische Retinopathie, hypertensive Retinopathie, retinale Teleangiektasie (Costs-Krankheit), retinale Pigmentepithelablösung (RPED) usw.;
  9. Patienten mit früherer oder aktueller interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich klinisch signifikanter Strahlenpneumonie (d. h. die Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen oder ein Eingreifen erfordern);
  10. Frühere oder aktuelle neuromuskuläre Erkrankungen, die mit erhöhtem CPK einhergehen (z. B. entzündliche Myopathie, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie, Rhabdomyolyse-Syndrom);
  11. Blutungssymptome ≥ Grad 3 gemäß NCI CTCAE v5.0 traten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung auf;

  12. Personen mit eingeschränkter Herzfunktion oder klinisch bedeutsamen Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

      • Akuter Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder akuter Hirninfarkt
      • Stentimplantation während einer Koronarangioplastie oder innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung
      • Klinisch signifikante instabile Arrhythmien (Vorhofflimmern usw.)
      • Herzinsuffizienz Grad II oder höher gemäß den Standards der New York Heart Society (NYHA); Hinweis: Probanden mit einer von ECHO erfassten abnormalen Herzklappenmorphologie Grad 1 (≥ Grad 2) wurden aufgenommen, Probanden mit mäßiger Klappenverdickung wurden jedoch ausgeschlossen;
      • QT-Intervall (QTcF) ≥ 480 ms, korrigiert nach der Fridericia-Formel;
      • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 55 %;
      • Implantierbare Defibrillatoren;
      • Refraktäre Hypertonie (mindestens 3 aufeinanderfolgende Monate Einnahme von mindestens 3 blutdrucksenkenden Arzneimitteln, dennoch nicht in der Lage, den Blutdruck im normalen Bereich zu kontrollieren);
  13. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, extrakorporaler Gallen-Shunt oder eine erhebliche Dünndarmresektion, die die vollständige Absorption des Studienmedikaments verhindern könnte; Chronische atrophische Gastritis und gastroduodenales Ulkus mit Blutungsrisiko;
  14. Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Antikörper-positiv, Syphilis-Antikörper (Anti-TP)-positiv, Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper-positiv und HCV-RNA-positiv, Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv und HBV-DNA-positiv (HBsAg-positiv erfordert). weitere HBV-DNA-Tests, HBV-DNA ≥ 200 IE/ml oder ≥ 103 Kopienzahl/ml);
  15. Starke Induktoren, die Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme (CYP2C9, CYP3A4) beeinflussen, die laut Protokoll verboten sind, starke Inhibitoren oder Arzneimittel mit einem engen therapeutischen Fenster durch den CYP1A2-Metabolismus sollten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung oder während des Studienzeitraums weiterhin verwendet werden ;
  16. Vor der Erstverabreichung kam es im Zusammenhang mit einer vorangegangenen Antitumortherapie zu einer uneingeschränkten Toxizität > Grad 1. Alopezie, Hautpigmentierung, Neurotoxizität Grad 2 aufgrund einer vorherigen Platintherapie, asymptomatische Hypothyreose aufgrund von Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die eine Hormonersatztherapie erforderten, und medikamentöse Hyperglykämie wurden ausgeschlossen;
  17. Das Vorliegen einer schwerwiegenden und/oder instabilen Vorerkrankung, einer psychischen Erkrankung oder einer anderen Erkrankung, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen kann. Einschließlich, aber nicht beschränkt auf, schwerer Diabetes (Nüchternblutzucker ≥ 13,9 mmol/l), aktive Infektionen (wie aktive Tuberkulose), aktive Blutungen oder andere schwere Krankheiten, die eine systematische Behandlung erfordern;
  18. stillende Frauen;
  19. Der Prüfer stellte fest, dass die Probanden an einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung litten, die sie für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machte oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigte oder die korrekte Beurteilung der Sicherheit, Toxizität oder Wirksamkeit des Studienmedikaments erheblich beeinträchtigte.