Efficacia e sicurezza di HL-085 in combinazione con Vemurafenib nei pazienti BRAF V600E con carcinoma polmonare non a piccole cellule: uno studio clinico di fase II

Criterio di inclusione:

• Criterio di inclusione:

  1. Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) al momento della firma del consenso informato;
  2. I pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico in stadio IIIb, IIIc o IV (secondo il sistema di stadiazione TNM dell'ottava edizione dell'AJCC) che sono confermati da istopatologia/citologia e non possono essere resecati chirurgicamente possono essere inclusi nel gruppo senza o dopo trattamento sistemico;
  3. Al basale, possono essere forniti referti di test genetici della mutazione BRAF V600E;
  4. L'intervallo di tempo tra la fine dell'ultima terapia antitumorale e la prima somministrazione del farmaco in studio soddisfa i seguenti requisiti: ≥4 settimane per i farmaci citotossici e l'immunoterapia cellulare; PD-1/PD-L1/CTLA-4≥6 settimane; Farmaci mirati a piccole molecole ≥2 settimane o 5 emivite dei farmaci (qualunque sia il più lungo); Mitomicina/nitrosourea ≥6 settimane; Tempo di fine della radioterapia ≥4 settimane (radioterapia locale palliativa per alleviare il dolore ≥2 settimane), recupero delle reazioni avverse correlate alla radioterapia;
  5. Punteggio PS ECOG 0-1;
  6. Sopravvivenza attesa > 3 mesi;
  7. Almeno una lesione misurabile in linea con la definizione RECIST v1.1 al basale (se la lesione nel sito della precedente radioterapia è selezionata come lesione target, questa lesione presenta evidenti segni di progressione);

  8. Il livello di funzionalità degli organi e i relativi indicatori di laboratorio devono soddisfare i seguenti requisiti:

     • Valore assoluto della conta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L; Conta piastrinica ≥ 100×109/L; Emoglobina ≥ 90 g/L;
     • Biochimica del sangue: bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​volte il limite superiore del valore normale (ULN); Per i pazienti con sindrome di Gilbert, TBIL≤3×ULN; AST/ALT≤3 ULN (consentire AST/ALT≤5 ULN quando si verificano metastasi epatiche); Creatinina sierica ≤1,5 ​​ULN; Albumina ≥30 g/L;
     • Coagulazione: tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5x ULN o tempo di trombina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5x ULN;
     • La creatina fosfochinasi (CPK) e la troponina (ipersensibile) (cTnI/T) rientrano nei valori normali;
  9. I risultati del test di gravidanza su siero delle donne fertili devono essere negativi entro 7 giorni prima della prima somministrazione e i soggetti di sesso femminile sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. I soggetti di sesso maschile devono acconsentire all'uso della contraccezione (contraccezione non farmacologica o strumentale) per almeno 6 mesi dall'inizio dello studio fino alla dose finale;
  10. I soggetti hanno partecipato volontariamente allo studio e hanno firmato il consenso informato. I soggetti avevano una buona compliance e potevano collaborare con il follow-up.

Criteri di esclusione:

• Criteri di esclusione:

  1. Pazienti con nota reazione allergica a qualsiasi inibitore di BRAF e/o MEK e ai loro eccipienti o con predisposizione allergica;
  2. Pazienti con mutazione EGFR, fusione ALK e altri geni driver positivi;

  3. La precedente storia di trattamento antitumorale e chirurgico è conforme a uno dei seguenti:

     • Essere nella fase di trattamento di un altro studio clinico entro 4 settimane prima della somministrazione iniziale (ad eccezione dei pazienti che partecipano al follow-up sulla sopravvivenza globale);
     • Ha subito un intervento chirurgico importante o non si è completamente ripreso da precedenti procedure invasive entro 4 settimane prima della somministrazione iniziale (diverso dalla biopsia del tumore al basale);
     • Uso precedente di inibitori MEK, inclusi ma non limitati a trametinib, smeitinib, caubitinib, pimetinib e/o inibitori di BRAF, inclusi ma non limitati a vermofinib, dalafenib e Conefenib;
  4. Metastasi cerebrali sintomatiche o non trattate, meningi o compressione del midollo spinale (instabilità dell'imaging, lesione sintomatica, necessità di trattamento ormonale o di disidratazione); Potrebbero essere arruolati soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche e stabili (lesioni cerebrali ≥4 settimane stabili senza progressione);
  5. Versamento pleurico, versamento pericardico e versamento addominale che ancora non possono essere controllati dopo l'intervento clinico;
  6. Pazienti con tumori maligni diversi dal tipo di tumore studiato nei 3 anni precedenti la somministrazione iniziale, ad eccezione dei tumori locali apparentemente curati o privi di malattia da almeno 3 anni, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica , carcinoma prostatico in situ, carcinoma cervicale in situ o carcinoma duttale in situ della mammella;
  7. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi;
  8. Malattie retiniche pregresse o in corso, come ostruzione venosa retinica (RVO), ostruzione arteriosa retinica (RAO), vasculite retinica, retinopatia diabetica, retinopatia ipertensiva, teleangectasie retiniche (malattia di Costs), distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED), ecc.;
  9. Pazienti con malattia polmonare interstiziale pregressa o in atto, inclusa polmonite da radiazioni clinicamente significativa (es. che incidono sulle attività della vita quotidiana o che richiedono un intervento);
  10. Malattie neuromuscolari pregresse o in corso associate a CPK elevato (ad es. miopatia infiammatoria, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale, sindrome da rabdomiolisi);
  11. Sintomi di sanguinamento ≥ Grado 3 come definito in NCI CTCAE v5.0 si sono verificati entro 4 settimane prima della somministrazione iniziale;

  12. Soggetti con funzionalità cardiaca compromessa o malattie cardiovascolari e cerebrovascolari clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

      • Infarto miocardico acuto, angina instabile o infarto cerebrale acuto
      • Impianto di stent durante l'angioplastica coronarica o entro 6 mesi prima della somministrazione iniziale
      • Aritmie instabili clinicamente significative (fibrillazione atriale, ecc.)
      • Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore come definito dagli standard della New York Heart Society (NYHA); Nota: sono stati ammessi i soggetti con morfologia valvolare cardiaca anormale di grado 1 registrata da ECHO (≥ Grado 2), ma sono stati esclusi i soggetti con ispessimento valvolare moderato;
      • Intervallo QT (QTcF) ≥ 480 msec corretto utilizzando la formula di Fridericia;
      • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <55%;
      • Defibrillatori impiantabili;
      • Ipertensione refrattaria (almeno 3 mesi consecutivi di utilizzo di almeno 3 farmaci antipertensivi, ancora incapaci di controllare la pressione sanguigna entro il range normale);
  13. Incapacità di deglutire capsule o nausea e vomito refrattari, malassorbimento, shunt biliare extracorporeo o qualsiasi resezione significativa dell'intestino tenue che potrebbe impedire il pieno assorbimento del farmaco in studio; Gastrite atrofica cronica e ulcera gastroduodenale con rischio di sanguinamento;
  14. Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo, anticorpo della sifilide (Anti-TP) positivo, anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo e HCV-RNA positivo, antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) positivo e HBV-DNA positivo (richiesto HBsAg positivo ulteriore test HBV DNA, HBV DNA≥200 UI/ml o ≥103 numero di copie/ml);
  15. Forti induttori che influenzano gli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) (CYP2C9, CYP3A4) che sono proibiti dal protocollo, forti inibitori o farmaci con una finestra terapeutica ristretta attraverso il metabolismo del CYP1A2 devono continuare a essere utilizzati entro 7 giorni prima della somministrazione iniziale o durante il periodo di studio ;
  16. C'era > tossicità assoluta di grado 1 associata a una precedente terapia antitumorale prima della somministrazione iniziale. Sono stati esclusi alopecia, pigmentazione cutanea, neurotossicità di grado 2 dovuta a precedente terapia con platino, ipotiroidismo asintomatico dovuto a inibitori del checkpoint immunitario che richiedevano terapia ormonale sostitutiva e iperglicemia medicata;
  17. La presenza di qualsiasi condizione preesistente grave e/o instabile, malattia mentale o altra condizione che possa interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o il rispetto delle procedure dello studio. Compresi, ma non limitati a, diabete grave (glicemia a digiuno ≥13,9mmol/L), infezioni attive (come tubercolosi attiva), sanguinamento attivo o altre malattie gravi che richiedono un trattamento sistematico;
  18. donne che allattano;
  19. Lo sperimentatore ha stabilito che i soggetti avevano una malattia sistemica grave o incontrollata che li renderebbe non idonei a partecipare allo studio o che influirebbe sulla conformità al protocollo o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza, tossicità o efficacia del farmaco in studio.