Effekt og sikkerhet av HL-085 kombinert med Vemurafenib hos BRAF V600E-pasienter med ikke-småcellet lungekreft: en klinisk fase II-studie

Inklusjonskriterier:

• Inklusjonskriterier:

  1. Mann eller kvinne i alderen 18–75 (inklusive) på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket;
  2. Pasienter med lokalt avansert eller metastatisk stadium IIIb, IIIc eller IV NSCLC (i henhold til AJCC Eighth Edition TNM staging system for lungekreft) som er bekreftet av histopatologi/cytologi og ikke kan resektes ved kirurgi, kan inkluderes i gruppen uten eller etter systemisk behandling;
  3. Ved baseline kan genetiske testrapporter for BRAF V600E-mutasjon gis;
  4. Tidsintervallet mellom slutten av siste antitumorterapi og første administrasjon av studiemedikamentet oppfyller følgende krav: ≥4 uker for cellegift og cellulær immunterapi; PD-1/PD-L1/CTLA-4≥6 uker; Målrettede legemidler med små molekyler ≥2 uker eller 5 halveringstider for legemidler (avhengig av hva som er lengst); Mitomycin/nitrosourea ≥6 uker; Sluttid for strålebehandling ≥4 uker (palliativ lokal strålebehandling for smertelindring ≥2 uker), strålebehandlingsrelaterte bivirkninger gjenvunnet;
  5. ECOG PS-score 0-1;
  6. Forventet overlevelse > 3 måneder;
  7. Minst én målbar lesjon i tråd med RECIST v1.1-definisjonen ved baseline (hvis lesjonen på stedet for tidligere strålebehandling er valgt som mållesjon, har denne lesjonen åpenbare tegn på progresjon);

  8. Nivået av organfunksjon og relaterte laboratorieindikatorer må oppfylle følgende krav:

     • Nøytrofiltall absolutt verdi (ANC) ≥ 1,5×109/L; Blodplateantall ≥ 100×109/L; Hemoglobin ≥ 90g/L;
     • Blodbiokjemi: total bilirubin i serum ≤1,5 ​​ganger øvre grense for normalverdi (ULN); For pasienter med Gilbert syndrom, TBIL≤3×ULN; AST/ALT≤3 ULN (tillat AST/ALT≤5 ULN når levermetastaser oppstår); Serumkreatinin ≤1,5 ​​ULN; Albumin ≥30 g/L;
     • Koagulasjon: protrombintid (PT) ≤ 1,5x ULN eller aktivert delvis trombintid (APTT) ≤ 1,5x ULN;
     • Kreatinfosfokinase (CPK) og (overfølsom) troponin (cTnI/T) er innenfor normale områder;
  9. Serumgraviditetstestresultatene for fertile kvinner må være negative innen 7 dager før den første doseringen, og kvinnelige forsøkspersoner er villige til å bruke adekvat prevensjon under forsøket og i minst 6 måneder etter siste dosering av studiemedikamentet. Mannlige forsøkspersoner må samtykke til å bruke prevensjon (ikke-medikamentell eller verktøyprevensjon) i minst 6 måneder fra starten av studien til den endelige dosen;
  10. Forsøkspersonene deltok frivillig i studien og signerte det informerte samtykket. Forsøkspersonene hadde god etterlevelse og kunne samarbeide med oppfølgingen.

Ekskluderingskriterier:

• Ekskluderingskriterier:

  1. Pasienter som er kjent for å ha en allergisk reaksjon på BRAF- og/eller MEK-hemmere og deres hjelpestoffer eller har en allergisk disposisjon;
  2. Pasienter med EGFR-mutasjon, ALK-fusjon og andre positive drivergener;

  3. Tidligere historie med antitumor og kirurgisk behandling samsvarer med ett av følgende:

     • Å være i behandlingsfasen av en annen klinisk studie innen 4 uker før initial dosering (bortsett fra pasienter som deltar i total overlevelsesoppfølging);
     • Har gjennomgått større operasjoner eller ikke har kommet seg helt etter tidligere invasive prosedyrer innen 4 uker før initial dosering (annet enn tumorbiopsi ved baseline);
     • Tidligere bruk av MEK-hemmere, inkludert men ikke begrenset til trametinib, smeitinib, caubitinib, pimetinib og/eller BRAF-hemmere, inkludert men ikke begrenset til vermofinib, dalafenib og Conefenib;
  4. Symptomatiske eller ubehandlede hjernemetastaser, hjernehinner eller ryggmargskompresjon (avbildningsustabilitet, symptomatisk lesjon, behov for hormonell eller dehydreringsbehandling); Personer med asymptomatiske og stabile hjernemetastaser (hjernelesjoner ≥4 uker stabile uten progresjon) kan bli registrert;
  5. Pleural effusjon, perikardiell effusjon og abdominal effusjon som fortsatt ikke kan kontrolleres etter klinisk intervensjon;
  6. Pasienter med andre maligniteter enn den typen svulst som ble studert innen 3 år før den første administrasjonen, unntatt lokale kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet eller har vært fri for sykdom i minst 3 år, slik som hudkreft i basal eller plateepitel, overfladisk blærekreft , prostatakreft in situ, livmorhalskreft in situ eller ductal carcinoma in situ av brystet;
  7. Pasienter som tidligere har fått allogen benmargstransplantasjon eller organtransplantasjon;
  8. Tidligere eller nåværende retinale sykdommer, slik som retinal venøs obstruksjon (RVO), retinal arteriell obstruksjon (RAO), retinal vaskulitt, diabetisk retinopati, hypertensiv retinopati, retinal telangiektase (Costs sykdom), retinal pigmentepitelløsning (RPED), etc.;
  9. Pasienter med tidligere eller nåværende interstitiell lungesykdom, inkludert klinisk signifikant strålingspneumoni (dvs. påvirker dagliglivets aktiviteter eller krever intervensjon);
  10. Tidligere eller nåværende nevromuskulære sykdommer assosiert med forhøyet CPK (f.eks. inflammatorisk myopati, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi, rabdomyolysesyndrom);
  11. Blødningssymptomer ≥ Grad 3 som definert i NCI CTCAE v5.0 oppstod innen 4 uker før førstegangs administrering;

  12. Personer med nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:

      • Akutt hjerteinfarkt, ustabil angina eller akutt hjerneinfarkt
      • Stentimplantasjon under koronar angioplastikk eller innen 6 måneder før første administrasjon
      • Klinisk signifikante ustabile arytmier (atrieflimmer, etc.)
      • Kongestiv hjertesvikt av grad II eller høyere som definert av New York Heart Society (NYHA) standarder; Merk: Personer med grad 1 unormal hjerteklaffmorfologi registrert av ECHO (≥ grad 2) ble innlagt, men personer med moderat klaffefortykkelse ble ekskludert;
      • QT-intervall (QTcF) ≥ 480 msek korrigert ved hjelp av Fridericia-formelen;
      • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 55 %;
      • implanterbare defibrillatorer;
      • Refraktær hypertensjon (minst 3 måneder på rad med bruk av minst 3 antihypertensiva, fortsatt ute av stand til å kontrollere blodtrykket innenfor normalområdet);
  13. Manglende evne til å svelge kapsler eller ildfast kvalme og oppkast, malabsorpsjon, ekstrakorporeal galleshunt eller noen betydelig tynntarmsreseksjon som kan forhindre full absorpsjon av studiemedikamentet; Kronisk atrofisk gastritt og gastroduodenalt sår med blødningsrisiko;
  14. Humant immunsviktvirus (HIV) antistoff positivt, syfilis antistoff (Anti-TP) positivt, hepatitt C virus (HCV) antistoff positivt og HCV-RNA positivt, hepatitt B virus overflateantigen (HBsAg) positivt og HBV-DNA positivt (HBsAg positivt krever ytterligere HBV DNA-testing, HBV DNA≥200 IE/ml, eller ≥103 kopiantall/ml);
  15. Sterke induktorer som påvirker cytokrom P450 (CYP) isoenzymer (CYP2C9, CYP3A4) som er forbudt etter protokoll, sterke hemmere eller medikamenter med et smalt terapeutisk vindu gjennom CYP1A2 metabolisme bør fortsette å brukes innen 7 dager før første administrasjon eller i løpet av studieperioden ;
  16. Det var > grad 1 unmitigated toksisitet assosiert med tidligere antitumorbehandling før initial administrering. Alopecia, hudpigmentering, grad 2 nevrotoksisitet på grunn av tidligere platinabehandling, asymptomatisk hypotyreose på grunn av immunkontrollpunkthemmere som krever hormonsubstitusjonsterapi og medisinert hyperglykemi ble ekskludert;
  17. Tilstedeværelsen av en alvorlig og/eller ustabil eksisterende tilstand, psykisk sykdom eller annen tilstand som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer. Inkludert, men ikke begrenset til, alvorlig diabetes (fastende blodsukker ≥13,9 mmol/L), aktive infeksjoner (som aktiv tuberkulose), aktiv blødning eller andre alvorlige sykdommer som krever systematisk behandling;
  18. ammende kvinner;
  19. Etterforskeren fastslo at forsøkspersonene hadde en alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom som ville gjøre dem uegnet til å delta i studien eller ville påvirke protokolloverholdelse eller betydelig forstyrre den korrekte vurderingen av sikkerheten, toksisiteten eller effekten av studiemedikamentet.