Skuteczność i bezpieczeństwo HL-085 w połączeniu z wemurafenibem u pacjentów z BRAF V600E z niedrobnokomórkowym rakiem płuca: badanie kliniczne fazy II

Kryteria przyjęcia:

• Kryteria przyjęcia:

  1. Mężczyzna lub kobieta w wieku 18-75 lat (włącznie) w momencie podpisania świadomej zgody;
  2. Pacjenci z NSCLC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami w stopniu zaawansowania IIIb, IIIc lub IV (zgodnie z klasyfikacją stopnia zaawansowania raka płuca AJCC Eighth Edition TNM), którzy zostali potwierdzeni histopatologicznie/cytologicznie i nie mogą być poddani resekcji chirurgicznej, mogą zostać włączeni do grupy bez lub po leczenie systemowe;
  3. Na początku badania można przedstawić raporty z badań genetycznych mutacji BRAF V600E;
  4. Odstęp czasu między zakończeniem ostatniej terapii przeciwnowotworowej a pierwszym podaniem badanego leku spełnia następujące wymagania: ≥4 tygodnie dla leków cytotoksycznych i immunoterapii komórkowej; PD-1/PD-L1/CTLA-4≥6 tygodni; Leki celowane drobnocząsteczkowe ≥2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania leków (w zależności od tego, który okres jest dłuższy); Mitomycyna/nitrozomocznik ≥6 tygodni; Czas zakończenia radioterapii ≥4 tygodnie (paliatywna miejscowa radioterapia w celu złagodzenia bólu ≥2 tygodnie), ustąpienie działań niepożądanych związanych z radioterapią;
  5. Wynik PS ECOG 0-1;
  6. Oczekiwane przeżycie > 3 miesiące;
  7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana wyjściowa zgodna z definicją RECIST v1.1 (jeśli zmiana w miejscu poprzedniej radioterapii zostanie wybrana jako zmiana docelowa, zmiana ta wykazuje oczywiste oznaki progresji);

  8. Poziom funkcji narządów i powiązane wskaźniki laboratoryjne muszą spełniać następujące wymagania:

     • wartość bezwzględna liczby neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l; liczba płytek krwi ≥ 100×109/l; Hemoglobina ≥ 90 g/l;
     • Biochemia krwi: bilirubina całkowita w surowicy ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); W przypadku pacjentów z zespołem Gilberta TBIL≤3×ULN; AST/ALT≤3 ULN (dopuszczać AST/ALT≤5 ULN, gdy wystąpią przerzuty do wątroby); kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​GGN; albumina ≥30 g/l;
     • Koagulacja: czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5x GGN lub czas częściowej trombiny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5x GGN;
     • Fosfokinaza kreatynowa (CPK) i (nadwrażliwa) troponina (cTnI/T) mieszczą się w normie;
  9. Wyniki testu ciążowego z surowicy płodnych kobiet muszą być ujemne w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką, a kobiety wyrażają chęć stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji (nielekowej lub narzędziowej) przez co najmniej 6 miesięcy od rozpoczęcia badania do ostatniej dawki;
  10. Osoby badane dobrowolnie wzięły udział w badaniu i podpisały świadomą zgodę. Badani wykazywali dobrą zgodność i mogli współpracować podczas obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

• Kryteria wyłączenia:

  1. Pacjenci, u których wiadomo, że mają reakcję alergiczną na jakiekolwiek inhibitory BRAF i (lub) MEK i ich substancje pomocnicze lub mają predyspozycje do alergii;
  2. Pacjenci z mutacją EGFR, fuzją ALK i innymi pozytywnymi genami sterującymi;

  3. Wcześniejsza historia leczenia przeciwnowotworowego i chirurgicznego jest zgodna z którymkolwiek z poniższych:

     • Będąc w fazie leczenia innego badania klinicznego w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki początkowej (z wyjątkiem pacjentów uczestniczących w obserwacji przeżycia całkowitego);
     • przeszedł poważną operację lub nie w pełni wyzdrowiał po wcześniejszych zabiegach inwazyjnych w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki (innej niż wyjściowa biopsja guza);
     • wcześniejsze stosowanie inhibitorów MEK, w tym między innymi trametynibu, smeitynibu, kaubitynibu, pimetynibu i/lub inhibitorów BRAF, w tym między innymi wermofinibu, dalafenibu i konefenibu;
  4. Objawowe lub nieleczone przerzuty do mózgu, opon mózgowych lub ucisk rdzenia kręgowego (niestabilność obrazu, objawowa zmiana, konieczność leczenia hormonalnego lub odwodnienia); Pacjenci z bezobjawowymi i stabilnymi przerzutami do mózgu (zmiany w mózgu ≥4 tygodnie stabilne bez progresji) mogli zostać włączeni;
  5. Wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy i wysięk brzuszny, którego nadal nie można opanować po interwencji klinicznej;
  6. Pacjenci z nowotworami złośliwymi innymi niż typ nowotworu badany w ciągu 3 lat przed pierwszym podaniem, z wyjątkiem nowotworów miejscowych, które zostały najwyraźniej wyleczone lub były wolne od choroby przez co najmniej 3 lata, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego rak prostaty in situ, rak szyjki macicy in situ lub rak przewodowy in situ piersi;
  7. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu;
  8. przebyte lub obecne choroby siatkówki, takie jak niedrożność żylna siatkówki (RVO), niedrożność tętnicza siatkówki (RAO), zapalenie naczyń siatkówki, retinopatia cukrzycowa, retinopatia nadciśnieniowa, teleangiektazja siatkówki (choroba Costsa), odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) itp.;
  9. Pacjenci z przebytą lub obecnie występującą śródmiąższową chorobą płuc, w tym klinicznie istotnym popromiennym zapaleniem płuc (tj. wpływające na codzienne czynności lub wymagające interwencji);
  10. Przebyte lub obecne choroby nerwowo-mięśniowe związane z podwyższoną aktywnością CPK (np. miopatia zapalna, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni, zespół rabdomiolizy);
  11. Objawy krwawienia stopnia ≥ 3., jak zdefiniowano w NCI CTCAE v5.0, wystąpiły w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem;

  12. Osoby z upośledzoną czynnością serca lub klinicznie istotnymi chorobami układu krążenia i naczyń mózgowych, w tym którekolwiek z poniższych:

      • Ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zawał mózgu
      • Implantacja stentu podczas angioplastyki wieńcowej lub w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem
      • Klinicznie istotne niestabilne zaburzenia rytmu (migotanie przedsionków itp.)
      • Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego zgodnie ze standardami New York Heart Society (NYHA); Uwaga: Przyjęto pacjentów z nieprawidłową morfologią zastawki serca 1. stopnia stwierdzoną w badaniu ECHO (≥ stopień 2.), ale wykluczono pacjentów z umiarkowanym pogrubieniem zastawki;
      • odstęp QT (QTcF) ≥ 480 ms skorygowany za pomocą wzoru Fridericia;
      • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 55%;
      • Wszczepialne defibrylatory;
      • Nadciśnienie tętnicze oporne na leczenie (co najmniej 3 kolejne miesiące stosowania co najmniej 3 leków hipotensyjnych, nadal niemożność wyrównania ciśnienia tętniczego w granicach normy);
  13. Niezdolność do połykania kapsułek lub oporne na leczenie nudności i wymioty, złe wchłanianie, pozaustrojowy wyciek żółci lub jakakolwiek znacząca resekcja jelita cienkiego, która może uniemożliwić pełne wchłanianie badanego leku; Przewlekłe zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka i wrzód żołądka i dwunastnicy z ryzykiem krwawienia;
  14. Dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV), przeciwciała przeciw kile (Anty-TP), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i HCV-RNA, antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i HBV-DNA (dodatni HBsAg wymaga dalsze badanie HBV DNA, HBV DNA≥200 IU/ml lub ≥103 liczba kopii/ml);
  15. Silne induktory wpływające na izoenzymy cytochromu P450 (CYP) (CYP2C9, CYP3A4), które są zabronione przez protokół, silne inhibitory lub leki o wąskim oknie terapeutycznym poprzez metabolizm CYP1A2 należy kontynuować w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem lub w okresie badania ;
  16. Występowała nieograniczona toksyczność stopnia > 1 związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową przed podaniem pierwszego leku. Wykluczono łysienie, pigmentację skóry, neurotoksyczność stopnia 2 spowodowaną wcześniejszą terapią platyną, bezobjawową niedoczynność tarczycy spowodowaną inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego wymagającą hormonalnej terapii zastępczej oraz hiperglikemię leczniczą;
  17. Obecność jakiegokolwiek poważnego i/lub niestabilnego stanu istniejącego wcześniej, choroby psychicznej lub innego stanu, który może zakłócać bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania. W tym między innymi ciężka cukrzyca (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥13,9 mmol/l), aktywne infekcje (takie jak czynna gruźlica), czynne krwawienia lub inne poważne choroby wymagające systematycznego leczenia;
  18. kobiety karmiące piersią;
  19. Badacz ustalił, że pacjenci cierpieli na poważną lub niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową, która uniemożliwiłaby im udział w badaniu lub wpłynęłaby na zgodność z protokołem lub znacząco zakłóciłaby prawidłową ocenę bezpieczeństwa, toksyczności lub skuteczności badanego leku.