Эффективность и безопасность HL-085 в сочетании с вемурафенибом у пациентов с BRAF V600E с немелкоклеточным раком легкого: клиническое исследование фазы II

Критерии включения:

• Критерии включения:

  1. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 75 лет (включительно) на момент подписания информированного согласия;
  2. Пациенты с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ стадии IIIb, IIIc или IV (в соответствии с системой стадирования TNM AJCC Eighth Edition для рака легкого), которые подтверждены гистопатологией/цитологией и не могут быть резецированы хирургическим путем, могут быть включены в группу без или после системное лечение;
  3. На исходном уровне могут быть предоставлены отчеты о генетическом тестировании мутации BRAF V600E;
  4. Интервал времени между окончанием последней противоопухолевой терапии и первым введением исследуемого препарата соответствует следующим требованиям: ≥4 недель для цитостатиков и клеточной иммунотерапии; PD-1/PD-L1/CTLA-4 ≥6 недель; Низкомолекулярные таргетные препараты ≥2 недель или 5 периодов полувыведения препаратов (в зависимости от того, что дольше); Митомицин/нитрозомочевина ≥6 недель; Время окончания лучевой терапии ≥4 недель (паллиативная локальная лучевая терапия для облегчения боли ≥2 недель), побочные реакции, связанные с лучевой терапией, исчезли;
  5. ECOG PS оценка 0-1;
  6. Ожидаемая выживаемость > 3 месяцев;
  7. По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с определением RECIST v1.1 на исходном уровне (если поражение в месте предыдущей лучевой терапии выбрано в качестве целевого поражения, это поражение имеет очевидные признаки прогрессирования);

  8. Уровень функции органов и сопутствующие лабораторные показатели должны соответствовать следующим требованиям:

     • абсолютное значение числа нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×109/л; Количество тромбоцитов ≥ 100×109/л; гемоглобин ≥ 90 г/л;
     • Биохимия крови: общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН); Для пациентов с синдромом Жильбера TBIL≤3×ULN; АСТ/АЛТ≤3 ВГН (разрешить АСТ/АЛТ≤5 ВГН при наличии метастазов в печень); креатинин сыворотки ≤1,5 ​​ВГН; Альбумин ≥30 г/л;
     • Коагуляция: протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5x ВГН или активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5x ВГН;
     • Креатинфосфокиназа (КФК) и (гиперчувствительный) тропонин (cTnI/T) находятся в пределах нормы;
  9. Результаты сывороточного теста на беременность у женщин детородного возраста должны быть отрицательными в течение 7 дней до первой дозы, и женщины должны быть готовы использовать адекватную контрацепцию во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование контрацепции (немедикаментозной или инструментальной контрацепции) в течение не менее 6 месяцев с начала исследования до окончательной дозы;
  10. Субъекты добровольно участвовали в исследовании и подписывали информированное согласие. Субъекты имели хорошее согласие и могли сотрудничать при последующем наблюдении.

Критерий исключения:

• Критерий исключения:

  1. Пациенты с аллергической реакцией на любые ингибиторы BRAF и/или MEK и их вспомогательные вещества или имеющие аллергическую предрасположенность;
  2. Пациенты с мутацией EGFR, слиянием ALK и другими положительными драйверными генами;

  3. Предыдущая история противоопухолевого и хирургического лечения соответствует любому из следующего:

     • Нахождение в фазе лечения другого клинического исследования в течение 4 недель до первоначального дозирования (за исключением пациентов, участвующих в последующем наблюдении за общей выживаемостью);
     • Перенес серьезную операцию или не полностью восстановился после предыдущих инвазивных процедур в течение 4 недель до первоначального введения дозы (кроме исходной биопсии опухоли);
     • Предыдущее использование ингибиторов MEK, включая, помимо прочего, траметиниб, смейтиниб, каубитиниб, пиметиниб и/или ингибиторы BRAF, включая, помимо прочего, вермофиниб, далафениб и конефениб;
  4. Симптоматические или нелеченные метастазы в головной мозг, мозговые оболочки или сдавление спинного мозга (нестабильность визуализации, симптоматическое поражение, необходимость гормонального лечения или лечения обезвоживания); Субъекты с бессимптомными и стабильными метастазами в головной мозг (поражения головного мозга ≥4 недель, стабильные без прогрессирования) могли быть зачислены;
  5. Плевральный выпот, перикардиальный выпот и абдоминальный выпот, которые все еще не поддаются контролю после клинического вмешательства;
  6. Пациенты со злокачественными новообразованиями, отличными от типа опухоли, исследованного в течение 3 лет до первоначального введения, за исключением местных видов рака, которые были явно излечены или не имели признаков заболевания в течение как минимум 3 лет, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря. рак предстательной железы in situ, рак шейки матки in situ или протоковая карцинома in situ молочной железы;
  7. Пациенты, ранее перенесшие аллогенную трансплантацию костного мозга или трансплантацию органов;
  8. Предыдущие или текущие заболевания сетчатки, такие как венозная обструкция сетчатки (ОВС), артериальная обструкция сетчатки (РАО), васкулит сетчатки, диабетическая ретинопатия, гипертоническая ретинопатия, телеангиэктазия сетчатки (болезнь Коста), отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭД) и др.;
  9. Пациенты с перенесенным или текущим интерстициальным заболеванием легких, включая клинически значимую лучевую пневмонию (т. влияющие на повседневную деятельность или требующие вмешательства);
  10. Перенесенные или текущие нервно-мышечные заболевания, связанные с повышенным уровнем КФК (например, воспалительная миопатия, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия, синдром рабдомиолиза);
  11. Симптомы кровотечения ≥ 3 степени, как определено в NCI CTCAE v5.0, возникали в течение 4 недель до первоначального введения;

  12. Субъекты с нарушением функции сердца или клинически значимыми сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, включая любое из следующего:

      • Острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или острый инфаркт головного мозга
      • Имплантация стента во время коронарной ангиопластики или в течение 6 месяцев до первоначального введения
      • Клинически значимые нестабильные аритмии (мерцательная аритмия и др.)
      • Застойная сердечная недостаточность II степени или выше по стандартам Нью-Йоркского кардиологического общества (NYHA); Примечание. Субъекты с аномальной морфологией сердечного клапана 1-й степени, зарегистрированной с помощью ЭХО (≥ 2-й степени), были госпитализированы, но субъекты с умеренным утолщением клапана были исключены;
      • Интервал QT (QTcF) ≥ 480 мс, скорректированный по формуле Фридериции;
      • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 55%;
      • Имплантируемые дефибрилляторы;
      • Рефрактерная артериальная гипертензия (не менее 3 месяцев подряд прием не менее 3 антигипертензивных препаратов, по-прежнему не удается контролировать АД в пределах нормы);
  13. Неспособность проглотить капсулы или рефрактерная тошнота и рвота, мальабсорбция, экстракорпоральный сброс желчи или любая значительная резекция тонкой кишки, которая может препятствовать полному всасыванию исследуемого препарата; Хронический атрофический гастрит и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки с риском кровотечения;
  14. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), положительный результат на антитела к сифилису (анти-ТР), положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и положительный результат на РНК ВГС, положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) и положительный результат на ДНК ВГВ (положительный на HBsAg требуется дальнейшее тестирование ДНК ВГВ, ДНК ВГВ ≥200 МЕ/мл или ≥103 числа копий/мл);
  15. Сильные индукторы, влияющие на изоферменты цитохрома P450 (CYP) (CYP2C9, CYP3A4), запрещенные протоколом, сильные ингибиторы или препараты с узким терапевтическим окном метаболизма CYP1A2 следует продолжать использовать в течение 7 дней до первоначального введения или в течение периода исследования. ;
  16. Отмечалась несмягченная токсичность > 1 степени, связанная с предшествующей противоопухолевой терапией до первоначального введения. Алопеция, пигментация кожи, нейротоксичность 2 степени из-за предшествующей терапии платиной, бессимптомный гипотиреоз из-за ингибиторов иммунных контрольных точек, требующих заместительной гормональной терапии, и медикаментозная гипергликемия были исключены;
  17. Наличие любого серьезного и / или нестабильного ранее существовавшего состояния, психического заболевания или другого состояния, которое может помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования. Включая, помимо прочего, тяжелый диабет (глюкоза крови натощак ≥13,9 ммоль/л), активные инфекции (например, активный туберкулез), активное кровотечение или другие серьезные заболевания, требующие систематического лечения;
  18. кормящая женщина;
  19. Исследователь определил, что у субъектов было серьезное или неконтролируемое системное заболевание, которое сделало бы их непригодными для участия в исследовании, повлияло бы на соблюдение протокола или значительно помешало правильной оценке безопасности, токсичности или эффективности исследуемого препарата.