BRAF V600E 비소세포폐암 환자에서 베무라페닙과 병용한 HL-085의 효능 및 안전성: 임상 2상 연구

포함 기준:

• 포함 기준:

  1. 정보에 입각한 동의서 서명 당시 18-75세(포함)의 남성 또는 여성
  2. 조직병리학/세포학으로 확인되고 수술로 절제할 수 없는 국소 진행성 또는 전이성 IIIb, IIIc 또는 IV기 NSCLC(폐암에 대한 AJCC 8판 TNM 병기 시스템에 따름) 환자는 그룹에 포함되지 않거나 이후 그룹에 포함될 수 있습니다. 전신치료;
  3. 기준선에서 BRAF V600E 돌연변이에 대한 유전자 검사 보고서를 제공할 수 있습니다.
  4. 마지막 항종양 요법 종료와 연구 약물의 첫 번째 투여 사이의 시간 간격은 다음 요건을 충족합니다: 세포독성 약물 및 세포 면역요법의 경우 ≥4주; PD-1/PD-L1/CTLA-4≥6주; 소분자 표적 약물 ≥2주 또는 약물 반감기 5회(둘 중 긴 쪽) 미토마이신/니트로소우레아 ≥6주; 방사선 요법 종료 시간 ≥4주(통증 완화를 위한 완화 국소 방사선 요법 ≥2주), 방사선 요법 관련 이상 반응 회복;
  5. ECOG PS 점수 0-1;
  6. 예상 생존 > 3개월;
  7. 기준선에서 RECIST v1.1 정의와 일치하는 최소 하나의 측정 가능한 병변(이전 방사선 치료 부위의 병변이 표적 병변으로 선택된 경우 이 병변은 진행의 명백한 증거가 있음);

  8. 장기 기능 수준 및 관련 실험실 지표는 다음 요구 사항을 충족해야 합니다.

     • 호중구 계수 절대값(ANC) ≥ 1.5 x 109/L; 혈소판 수 ≥ 100×109/L; 헤모글로빈 ≥ 90g/L;
     • 혈액 생화학: 정상 수치 상한치(ULN)의 1.5배 이하인 혈청 총 빌리루빈; 길버트 증후군 환자의 경우, TBIL≤3×ULN; AST/ALT≤3 ULN(간 전이 발생 시 AST/ALT≤5 ULN 허용); 혈청 크레아티닌 ≤1.5 ULN; 알부민 ≥30g/L;
     • 응고: 프로트롬빈 시간(PT) ≤ 1.5x ULN 또는 활성화 부분 트롬빈 시간(APTT) ≤ 1.5x ULN;
     • 크레아틴 포스포키나제(CPK) 및 (과민성) 트로포닌(cTnI/T)은 정상 범위 내에 있습니다.
  9. 가임 여성의 혈청 임신 검사 결과는 최초 투약 전 7일 이내에 음성이어야 하며, 여성 피험자는 시험 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투약 후 최소 6개월 동안 적절한 피임법을 기꺼이 사용할 의향이 있습니다. 남성 피험자는 연구 시작부터 최종 용량까지 최소 6개월 동안 피임(비약물 또는 도구 피임) 사용에 동의해야 합니다.
  10. 피험자는 자발적으로 연구에 참여하고 정보에 입각한 동의서에 서명했습니다. 피험자들은 순응도가 좋았고 후속 조치에 협조할 수 있었습니다.

제외 기준:

• 제외 기준:

  1. BRAF 및/또는 MEK 억제제 및 그 부형제에 알레르기 반응이 있거나 알레르기 소인이 있는 것으로 알려진 환자
  2. EGFR 돌연변이, ALK 융합 및 기타 양성 드라이버 유전자를 가진 환자;

  3. 항종양 및 외과적 치료의 과거력은 다음 중 하나에 해당합니다.

     • 초기 투약 전 4주 이내에 다른 임상 연구의 치료 단계에 있음(전체 생존 추적에 참여하는 환자 제외),
     • 대수술을 받았거나 초기 투여 전 4주 이내에 이전 침습적 절차에서 완전히 회복되지 않았습니다(기준선 종양 생검 제외).
     • 트라메티닙, 스메이티닙, 카비티닙, 피메티닙, 및/또는 베르모피닙, 달라페닙 및 코네페닙을 포함하나 이에 제한되지 않는 BRAF 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않는 MEK 억제제의 이전 사용;
  4. 증상이 있거나 치료되지 않은 뇌 전이, 수막 또는 척수 압박(영상 불안정, 증상이 있는 병변, 호르몬 또는 탈수 치료 필요) 무증상 및 안정적인 뇌 전이가 있는 피험자(뇌 병변이 진행 없이 4주 이상 안정적임)가 등록될 수 있습니다.
  5. 흉막 삼출액, 심낭 삼출액 및 복부 삼출액은 임상 개입 후에도 여전히 통제할 수 없습니다.
  6. 기저 또는 편평 세포 피부암, 표재성 방광암과 같이 적어도 3년 동안 명백하게 완치되었거나 질병이 없는 국소 암을 제외하고, 최초 투여 전 3년 이내에 연구된 종양 유형 이외의 악성 종양을 가진 환자 , 유방의 상피내 전립선암, 자궁경부암, 또는 유방의 상피내관 암종;
  7. 이전에 동종이계 골수이식 또는 장기이식을 받은 적이 있는 환자
  8. 망막정맥폐쇄(RVO), 망막동맥폐쇄(RAO), 망막혈관염, 당뇨병성망막병증, 고혈압성망막병증, 망막모세혈관확장증(코스트병), 망막색소상피박리(RPED) 등과 같은 이전 또는 현재의 망막질환;
  9. 임상적으로 유의한 방사선 폐렴(즉, 일상 생활 활동에 영향을 미치거나 개입이 필요한 경우)
  10. CPK 상승과 관련된 과거 또는 현재의 신경근 질환(예: 염증성 근병증, 근이영양증, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근육 위축, 횡문근 융해 증후군);
  11. NCI CTCAE v5.0에 정의된 3등급 이상의 출혈 증상이 초기 투여 전 4주 이내에 발생했습니다.

  12. 다음 중 하나를 포함하여 심장 기능 장애 또는 임상적으로 중요한 심혈관 및 뇌혈관 질환이 있는 피험자:

      • 급성 심근 경색, 불안정 협심증 또는 급성 뇌경색
      • 관상동맥 성형술 중 또는 최초 투여 전 6개월 이내의 스텐트 이식
      • 임상적으로 유의미한 불안정 부정맥(심방세동 등)
      • NYHA(New York Heart Society) 기준에 의해 정의된 등급 II 이상의 울혈성 심부전; 참고: ECHO에 의해 기록된 1등급 비정상 심장 판막 형태(≥ 2등급)를 가진 피험자는 입원했지만 중등도의 판막 비후가 있는 피험자는 제외되었습니다.
      • Fridericia 공식을 사용하여 보정된 QT 간격(QTcF) ≥ 480msec;
      • 좌심실 박출률(LVEF) < 55%;
      • 이식형 제세동기;
      • 난치성 고혈압(최소 3개 이상의 항고혈압제를 연속으로 3개월 이상 사용했지만 여전히 정상 범위 내에서 혈압을 조절할 수 없음);
  13. 캡슐을 삼킬 수 없거나 난치성 메스꺼움 및 구토, 흡수 장애, 체외 담즙 션트 또는 연구 약물의 완전한 흡수를 방해할 수 있는 중요한 소장 절제; 출혈 위험이 있는 만성 위축성 위염 및 위십이지장 궤양;
  14. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체 양성, 매독 항체(Anti-TP) 양성, C형 간염 바이러스(HCV) 항체 양성 및 HCV-RNA 양성, B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg) 양성 및 HBV-DNA 양성(HBsAg 양성 추가 HBV DNA 검사, HBV DNA≥200 IU/ml 또는 ≥103 카피 수/ml);
  15. 프로토콜에 의해 금지된 시토크롬 P450(CYP) 동종효소(CYP2C9, CYP3A4)에 영향을 미치는 강력한 유도제, 강력한 억제제 또는 CYP1A2 대사를 통한 치료 범위가 좁은 약물은 최초 투여 전 7일 이내 또는 연구 기간 동안 계속 사용되어야 합니다. ;
  16. 초기 투여 이전의 선행 항종양 요법과 관련된 완화되지 않은 독성 > 1등급이 있었습니다. 탈모증, 피부 색소 침착, 이전 백금 요법으로 인한 2등급 신경 독성, 호르몬 대체 요법이 필요한 면역 체크포인트 억제제로 인한 무증상 갑상선 기능 저하증 및 약물 치료 고혈당증은 제외되었습니다.
  17. 임의의 심각하고/하거나 불안정한 기존 상태, 정신 질환 또는 피험자의 안전, 정보에 입각한 동의 획득 또는 연구 절차 준수를 방해할 수 있는 기타 상태의 존재. 중증 당뇨병(공복 혈당 ≥13.9mmol/L), 활동성 감염(예: 활동성 결핵), 활동성 출혈 또는 체계적인 치료가 필요한 기타 심각한 질병을 포함하되 이에 국한되지 않습니다.
  18. 수유중인 여성;
  19. 조사자는 피험자가 연구에 참여하기에 부적합하거나 프로토콜 준수에 영향을 미치거나 연구 약물의 안전성, 독성 또는 효능에 대한 정확한 평가를 크게 방해하는 심각하거나 통제되지 않는 전신 질환을 가지고 있다고 결정했습니다.