Eficacia y seguridad de HL-085 combinado con vemurafenib en pacientes BRAF V600E con cáncer de pulmón de células no pequeñas: un estudio clínico de fase II

Criterios de inclusión:

• Criterios de inclusión:

  1. Hombre o mujer de 18 a 75 años (inclusive) al momento de firmar el consentimiento informado;
  2. Los pacientes con NSCLC en estadio IIIb, IIIc o IV localmente avanzado o metastásico (según el sistema de estadificación TNM de la octava edición del AJCC para el cáncer de pulmón) que se confirmen mediante histopatología/citología y no se puedan resecar mediante cirugía pueden incluirse en el grupo sin o después de tratamiento sistémico;
  3. Al inicio, se pueden proporcionar informes de pruebas genéticas de la mutación BRAF V600E;
  4. El intervalo de tiempo entre el final de la última terapia antitumoral y la primera administración del medicamento del estudio cumple con los siguientes requisitos: ≥4 semanas para medicamentos citotóxicos e inmunoterapia celular; PD-1/PD-L1/CTLA-4≥6 semanas; Fármacos dirigidos de molécula pequeña ≥2 semanas o 5 vidas medias de fármacos (lo que sea más largo); Mitomicina/nitrosourea ≥6 semanas; Tiempo de finalización de la radioterapia ≥4 semanas (radioterapia local paliativa para el alivio del dolor ≥2 semanas), reacciones adversas relacionadas con la radioterapia recuperadas;
  5. Puntuación ECOG PS 0-1;
  6. Supervivencia esperada > 3 meses;
  7. Al menos una lesión medible de acuerdo con la definición RECIST v1.1 al inicio del estudio (si la lesión en el sitio de la radioterapia previa se selecciona como lesión diana, esta lesión tiene evidencia evidente de progresión);

  8. El nivel de función de los órganos y los indicadores de laboratorio relacionados deben cumplir con los siguientes requisitos:

     • Valor absoluto del recuento de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L; Recuento de plaquetas ≥ 100×109/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L;
     • Bioquímica sanguínea: bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​veces el límite superior del valor normal (LSN); Para pacientes con síndrome de Gilbert, TBIL≤3×LSN; AST/ALT≤3 ULN (Permitir AST/ALT≤5 ULN cuando ocurre metástasis hepática); Creatinina sérica ≤1,5 ​​ULN; Albúmina ≥30 g/L;
     • Coagulación: tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5x ULN o tiempo de trombina parcial activada (APTT) ≤ 1,5x ULN;
     • La creatina fosfoquinasa (CPK) y la troponina (hipersensible) (cTnI/T) están dentro de los rangos normales;
  9. Los resultados de la prueba de embarazo en suero de mujeres fértiles deben ser negativos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis, y las mujeres deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo adecuado durante el ensayo y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos masculinos deben dar su consentimiento para usar métodos anticonceptivos (anticonceptivos que no sean medicamentos o herramientas) durante al menos 6 meses desde el inicio del estudio hasta la dosis final;
  10. Los sujetos participaron voluntariamente en el estudio y firmaron el consentimiento informado. Los sujetos tuvieron un buen cumplimiento y pudieron cooperar con el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Criterio de exclusión:

  1. Pacientes que se sabe que tienen una reacción alérgica a cualquier inhibidor de BRAF y/o MEK y sus excipientes o tienen una predisposición alérgica;
  2. Pacientes con mutación EGFR, fusión ALK y otros genes conductores positivos;

  3. Antecedentes previos de tratamiento antitumoral y quirúrgico conforme a cualquiera de los siguientes:

     • Estar en la fase de tratamiento de otro estudio clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación inicial (excepto para los pacientes que participan en el seguimiento de supervivencia general);
     • Se ha sometido a una cirugía mayor o no se ha recuperado completamente de procedimientos invasivos previos dentro de las 4 semanas previas a la dosificación inicial (aparte de la biopsia tumoral inicial);
     • Uso previo de inhibidores de MEK, incluidos, entre otros, trametinib, smeitinib, caubitinib, pimetinib y/o inhibidores de BRAF, incluidos, entre otros, vermofinib, dalafenib y Conefenib;
  4. Metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas, meninges o compresión de la médula espinal (inestabilidad de imagen, lesión sintomática, necesidad de tratamiento hormonal o de deshidratación); Se podrían inscribir sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas y estables (lesiones cerebrales ≥4 semanas estables sin progresión);
  5. Derrame pleural, derrame pericárdico y derrame abdominal que aún no se pueden controlar después de la intervención clínica;
  6. Pacientes con neoplasias malignas distintas al tipo de tumor estudiado dentro de los 3 años anteriores a la administración inicial, excepto cánceres locales que aparentemente se hayan curado o hayan estado libres de enfermedad durante al menos 3 años, como cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial , cáncer de próstata in situ, cáncer de cuello uterino in situ o carcinoma ductal in situ de mama;
  7. Pacientes que hayan recibido previamente un alotrasplante de médula ósea o un trasplante de órganos;
  8. Enfermedades retinianas previas o actuales, tales como obstrucción venosa retiniana (OVR), obstrucción arterial retiniana (RAO), vasculitis retiniana, retinopatía diabética, retinopatía hipertensiva, telangiectasia retiniana (enfermedad de Costs), desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (RPED), etc.;
  9. Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial pasada o actual, incluida neumonía por radiación clínicamente significativa (es decir, afectando las actividades de la vida diaria o que requieren intervención);
  10. Enfermedades neuromusculares pasadas o actuales asociadas con CPK elevada (p. ej., miopatía inflamatoria, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal, síndrome de rabdomiólisis);
  11. Síntomas de sangrado ≥ Grado 3 como se define en NCI CTCAE v5.0 ocurrieron dentro de las 4 semanas previas a la administración inicial;

  12. Sujetos con insuficiencia cardíaca o enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

      • Infarto agudo de miocardio, angina inestable o infarto cerebral agudo
      • Implantación de stent durante la angioplastia coronaria o dentro de los 6 meses anteriores a la administración inicial
      • Arritmias inestables clínicamente significativas (fibrilación auricular, etc.)
      • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior según lo definido por los estándares de la New York Heart Society (NYHA); Nota: Se admitieron sujetos con morfología valvular cardíaca anormal de grado 1 registrada por ECHO (≥ Grado 2), pero se excluyeron los sujetos con engrosamiento valvular moderado;
      • Intervalo QT (QTcF) ≥ 480 ms corregido con la fórmula de Fridericia;
      • fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 55%;
      • desfibriladores implantables;
      • Hipertensión refractaria (al menos 3 meses consecutivos de uso de al menos 3 medicamentos antihipertensivos, aún incapaz de controlar la presión arterial dentro del rango normal);
  13. Incapacidad para tragar cápsulas o náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar extracorpórea o cualquier resección significativa del intestino delgado que pueda impedir la absorción completa del fármaco del estudio; Gastritis crónica atrófica y úlcera gastroduodenal con riesgo de sangrado;
  14. Anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos, anticuerpos contra la sífilis (Anti-TP) positivos, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN-VHC positivos, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) positivo y ADN-VHB positivo (HBsAg positivo requiere más pruebas de ADN del VHB, ADN del VHB≥200 UI/ml, o ≥103 número de copias/ml);
  15. Los inductores fuertes que afectan las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) (CYP2C9, CYP3A4) que están prohibidos por protocolo, los inhibidores fuertes o los medicamentos con una ventana terapéutica estrecha a través del metabolismo de CYP1A2 deben continuar usándose dentro de los 7 días anteriores a la administración inicial o durante el período de estudio. ;
  16. Hubo > grado 1 de toxicidad no mitigada asociada con la terapia antitumoral previa antes de la administración inicial. Se excluyeron la alopecia, la pigmentación de la piel, la neurotoxicidad de grado 2 debido a la terapia previa con platino, el hipotiroidismo asintomático debido a los inhibidores del punto de control inmunitario que requieren terapia de reemplazo hormonal y la hiperglucemia medicada;
  17. La presencia de cualquier condición preexistente grave y/o inestable, enfermedad mental u otra condición que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio. Incluyendo, entre otros, diabetes grave (glucosa en sangre en ayunas ≥13,9 mmol/L), infecciones activas (como tuberculosis activa), sangrado activo u otras enfermedades graves que requieren tratamiento sistemático;
  18. las mujeres en período de lactancia;
  19. El investigador determinó que los sujetos tenían una enfermedad sistémica grave o no controlada que los haría incapaces de participar en el estudio o afectaría el cumplimiento del protocolo o interferiría significativamente con la evaluación correcta de la seguridad, toxicidad o eficacia del fármaco del estudio.