Eficácia e segurança do HL-085 combinado com vemurafenibe em pacientes BRAF V600E com câncer de pulmão de células não pequenas: um estudo clínico de fase II

Critério de inclusão:

• Critério de inclusão:

  1. Homem ou mulher de 18 a 75 anos (inclusive) no momento da assinatura do consentimento informado;
  2. Pacientes com estágio localmente avançado ou metastático IIIb, IIIc ou IV NSCLC (de acordo com o sistema de estadiamento AJCC oitava edição TNM para câncer de pulmão) que são confirmados por histopatologia/citologia e não podem ser ressecados por cirurgia podem ser incluídos no grupo sem ou após tratamento sistêmico;
  3. Na linha de base, relatórios de testes genéticos da mutação BRAF V600E podem ser fornecidos;
  4. O intervalo de tempo entre o final da última terapia antitumoral e a primeira administração do medicamento em estudo atende aos seguintes requisitos: ≥4 semanas para medicamentos citotóxicos e imunoterapia celular; PD-1/PD-L1/CTLA-4≥6 semanas; Medicamentos direcionados a moléculas pequenas ≥2 semanas ou 5 meias-vidas de medicamentos (o que for mais longo); Mitomicina/nitrosoureia ≥6 semanas; Tempo final da radioterapia ≥4 semanas (radioterapia local paliativa para alívio da dor ≥2 semanas), reações adversas relacionadas à radioterapia recuperadas;
  5. pontuação ECOG PS 0-1;
  6. Sobrevida esperada > 3 meses;
  7. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com a definição RECIST v1.1 no início do estudo (se a lesão no local da radioterapia anterior for selecionada como a lesão-alvo, esta lesão tem evidência óbvia de progressão);

  8. O nível de função do órgão e indicadores laboratoriais relacionados devem atender aos seguintes requisitos:

     • Valor absoluto da contagem de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L; Contagem de plaquetas ≥ 100×109/L; Hemoglobina ≥ 90g/L;
     • Bioquímica do sangue: bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​vezes o limite superior do valor normal (LSN); Para pacientes com síndrome de Gilbert, TBIL≤3×LSN; AST/ALT≤3 LSN (permitir AST/ALT≤5 LSN quando ocorrer metástase hepática); Creatinina sérica ≤1,5 ​​LSN; Albumina ≥30 g/L;
     • Coagulação: tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5x LSN ou tempo de trombina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5x LSN;
     • A creatina fosfoquinase (CPK) e troponina (hipersensível) (cTnI/T) estão dentro dos limites normais;
  9. Os resultados do teste sérico de gravidez de mulheres férteis devem ser negativos dentro de 7 dias antes da primeira dosagem, e as mulheres estão dispostas a usar contracepção adequada durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dosagem do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino devem consentir em usar contracepção (contracepção não medicamentosa ou com ferramentas) por pelo menos 6 meses desde o início do estudo até a dose final;
  10. Os sujeitos participaram voluntariamente do estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Os sujeitos tiveram boa adesão e puderam cooperar com o acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Critério de exclusão:

  1. Pacientes com reação alérgica conhecida a quaisquer inibidores de BRAF e/ou MEK e seus excipientes ou com predisposição alérgica;
  2. Pacientes com mutação EGFR, fusão ALK e outros genes condutores positivos;

  3. A história prévia de tratamento antitumoral e cirúrgico está em conformidade com qualquer um dos seguintes:

     • Estar na fase de tratamento de outro estudo clínico dentro de 4 semanas antes da dosagem inicial (exceto para pacientes que participam do acompanhamento de sobrevida global);
     • Foi submetido a cirurgia de grande porte ou não se recuperou totalmente de procedimentos invasivos anteriores dentro de 4 semanas antes da dosagem inicial (exceto biópsia tumoral de linha de base);
     • Uso anterior de inibidores de MEK, incluindo, entre outros, trametinibe, smeitinibe, caubitinibe, pimetinibe e/ou inibidores de BRAF, incluindo, entre outros, vermofinibe, dalafenibe e Conefenibe;
  4. Metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas, meninges ou compressão da medula espinhal (instabilidade de imagem, lesão sintomática, necessidade de tratamento hormonal ou desidratação); Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas e estáveis ​​(lesões cerebrais ≥4 semanas estáveis ​​sem progressão) podem ser inscritos;
  5. Derrame pleural, derrame pericárdico e derrame abdominal que ainda não podem ser controlados após intervenção clínica;
  6. Pacientes com malignidades diferentes do tipo de tumor estudado dentro de 3 anos antes da administração inicial, exceto cânceres locais que aparentemente foram curados ou estão livres de doença por pelo menos 3 anos, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial , câncer de próstata in situ, câncer cervical in situ ou carcinoma ductal in situ da mama;
  7. Pacientes que receberam anteriormente transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgãos;
  8. Doenças retinianas anteriores ou atuais, como obstrução venosa retiniana (RVO), obstrução arterial retiniana (RAO), vasculite retiniana, retinopatia diabética, retinopatia hipertensiva, telangiectasia retiniana (doença de Costs), descolamento do epitélio pigmentar retiniano (RPED), etc.;
  9. Pacientes com doença pulmonar intersticial anterior ou atual, incluindo pneumonia por radiação clinicamente significativa (ou seja, afetando as atividades da vida diária ou requerendo intervenção);
  10. Doenças neuromusculares anteriores ou atuais associadas a CPK elevada (por exemplo, miopatia inflamatória, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, síndrome de rabdomiólise);
  11. Sintomas hemorrágicos ≥ Grau 3, conforme definido em NCI CTCAE v5.0, ocorridos nas 4 semanas anteriores à administração inicial;

  12. Indivíduos com função cardíaca prejudicada ou doenças cardiovasculares e cerebrovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

      • Infarto agudo do miocárdio, angina instável ou infarto cerebral agudo
      • Implante de stent durante angioplastia coronária ou dentro de 6 meses antes da administração inicial
      • Arritmias instáveis ​​clinicamente significativas (fibrilação atrial, etc.)
      • Insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou superior, conforme definido pelos padrões da New York Heart Society (NYHA); Nota: Indivíduos com morfologia anormal da válvula cardíaca de grau 1 registrada por ECO (≥ Grau 2) foram admitidos, mas indivíduos com espessamento moderado da válvula foram excluídos;
      • Intervalo QT (QTcF) ≥ 480 mseg corrigido pela fórmula de Fridericia;
      • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 55%;
      • Desfibriladores implantáveis;
      • Hipertensão refratária (pelo menos 3 meses consecutivos de uso de pelo menos 3 medicamentos anti-hipertensivos, ainda sem conseguir controlar a pressão arterial dentro da normalidade);
  13. Incapacidade de engolir cápsulas ou náuseas e vômitos refratários, má absorção, shunt biliar extracorpóreo ou qualquer ressecção significativa do intestino delgado que possa impedir a absorção total do medicamento do estudo; Gastrite atrófica crônica e úlcera gastroduodenal com risco de sangramento;
  14. Anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), anticorpo para sífilis (Anti-TP) positivo, anticorpo para vírus da hepatite C (HCV) positivo e positivo para HCV-RNA, antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) positivo e positivo para HBV-DNA (HBsAg positivo requer teste adicional de HBV DNA, HBV DNA≥200 UI/ml, ou ≥103 número de cópias/ml);
  15. Indutores fortes que afetam as isoenzimas do citocromo P450 (CYP) (CYP2C9, CYP3A4) que são proibidas pelo protocolo, inibidores fortes ou drogas com uma janela terapêutica estreita através do metabolismo CYP1A2 devem continuar a ser usados ​​dentro de 7 dias antes da administração inicial ou durante o período do estudo ;
  16. Houve toxicidade não mitigada > grau 1 associada à terapia antitumoral anterior antes da administração inicial. Alopecia, pigmentação da pele, neurotoxicidade de grau 2 devido à terapia anterior com platina, hipotireoidismo assintomático devido a inibidores do ponto de controle imunológico que requerem terapia de reposição hormonal e hiperglicemia medicamentosa foram excluídos;
  17. A presença de qualquer condição pré-existente grave e/ou instável, doença mental ou outra condição que possa interferir na segurança do sujeito, obter consentimento informado ou cumprir os procedimentos do estudo. Incluindo, entre outros, diabetes grave (glicemia de jejum ≥13,9mmol/L), infecções ativas (como tuberculose ativa), sangramento ativo ou outras doenças graves que requerem tratamento sistemático;
  18. mulheres lactantes;
  19. O investigador determinou que os indivíduos tinham uma doença sistêmica grave ou não controlada que os tornaria inaptos para participar do estudo ou afetaria a adesão ao protocolo ou interferiria significativamente na avaliação correta da segurança, toxicidade ou eficácia do medicamento do estudo.