Effekt og sikkerhed af HL-085 kombineret med Vemurafenib hos BRAF V600E-patienter med ikke-småcellet lungekræft: en fase II klinisk undersøgelse

Inklusionskriterier:

• Inklusionskriterier:

  1. Mand eller kvinde i alderen 18-75 (inklusive) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke;
  2. Patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk stadium IIIb, IIIc eller IV NSCLC (ifølge AJCC Eighth Edition TNM staging system for lungecancer), som er bekræftet af histopatologi/cytologi og ikke kan resekeres ved operation, kan inkluderes i gruppen uden eller efter systemisk behandling;
  3. Ved baseline kan der gives genetiske testrapporter for BRAF V600E-mutation;
  4. Tidsintervallet mellem afslutningen af ​​den sidste antitumorbehandling og den første administration af undersøgelseslægemidlet opfylder følgende krav: ≥4 uger for cytotoksiske lægemidler og cellulær immunterapi; PD-1/PD-L1/CTLA-4≥6 uger; Målrettede lægemidler med små molekyler ≥2 uger eller 5 halveringstider for lægemidler (alt efter hvad der er længst); Mitomycin/nitrosourea ≥6 uger; Sluttidspunkt for strålebehandling ≥4 uger (palliativ lokal strålebehandling til smertelindring ≥2 uger), strålebehandlingsrelaterede bivirkninger genfundet;
  5. ECOG PS score 0-1;
  6. Forventet overlevelse > 3 måneder;
  7. Mindst én målbar læsion i overensstemmelse med RECIST v1.1-definitionen ved baseline (hvis læsionen på stedet for tidligere strålebehandling er valgt som mållæsionen, har denne læsion tydelige tegn på progression);

  8. Organfunktionsniveauet og relaterede laboratorieindikatorer skal opfylde følgende krav:

     • Neutrofilantal absolut værdi (ANC) ≥ 1,5×109/L; Blodpladeantal ≥ 100×109/L; Hæmoglobin ≥ 90 g/l;
     • Blodbiokemi: total serumbilirubin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal værdi (ULN); For patienter med Gilbert syndrom, TBIL≤3×ULN; AST/ALT≤3 ULN (Tillad AST/ALT≤5 ULN, når der forekommer levermetastaser); Serumkreatinin ≤1,5 ​​ULN; Albumin ≥30 g/L;
     • Koagulation: protrombintid (PT) ≤ 1,5x ULN eller aktiveret partiel thrombintid (APTT) ≤ 1,5x ULN;
     • Kreatinfosfokinase (CPK) og (overfølsomt) troponin (cTnI/T) er inden for normalområdet;
  9. Serumgraviditetstestresultaterne for fertile kvinder skal være negative inden for 7 dage før den første dosering, og kvindelige forsøgspersoner er villige til at bruge passende prævention under forsøget og i mindst 6 måneder efter den sidste dosering af undersøgelseslægemidlet. Mandlige forsøgspersoner skal give samtykke til at bruge prævention (ikke-lægemiddel- eller værktøjsprævention) i mindst 6 måneder fra starten af ​​undersøgelsen til den endelige dosis;
  10. Forsøgspersonerne deltog frivilligt i undersøgelsen og underskrev det informerede samtykke. Forsøgspersonerne havde god compliance og kunne samarbejde med opfølgningen.

Ekskluderingskriterier:

• Ekskluderingskriterier:

  1. Patienter, der vides at have en allergisk reaktion over for BRAF- og/eller MEK-hæmmere og deres hjælpestoffer eller har en allergisk disposition;
  2. Patienter med EGFR-mutation, ALK-fusion og andre positive drivergener;

  3. Tidligere historie med antitumor og kirurgisk behandling er i overensstemmelse med et af følgende:

     • At være i behandlingsfasen af ​​et andet klinisk studie inden for 4 uger før initial dosering (undtagen for patienter, der deltager i overordnet overlevelsesopfølgning);
     • Har gennemgået en større operation eller ikke er kommet sig fuldstændigt fra tidligere invasive procedurer inden for 4 uger før initial dosering (bortset fra baseline tumorbiopsi);
     • Tidligere brug af MEK-hæmmere, herunder, men ikke begrænset til, trametinib, smeitinib, caubitinib, pimetinib og/eller BRAF-hæmmere, herunder men ikke begrænset til vermofinib, dalafenib og Conefenib;
  4. Symptomatiske eller ubehandlede hjernemetastaser, meninges eller rygmarvskompression (billeddannelsesustabilitet, symptomatisk læsion, behov for hormon- eller dehydreringsbehandling); Individer med asymptomatiske og stabile hjernemetastaser (hjernelæsioner ≥4 uger stabile uden progression) kunne tilmeldes;
  5. Pleural effusion, perikardiel effusion og abdominal effusion, der stadig ikke kan kontrolleres efter klinisk intervention;
  6. Patienter med andre maligniteter end den type tumor, der blev undersøgt inden for 3 år før indledende administration, undtagen lokale kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt eller har været fri for sygdom i mindst 3 år, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft prostatacancer in situ, cervixcancer in situ eller duktalt carcinom in situ af brystet;
  7. Patienter, der tidligere har modtaget allogen knoglemarvstransplantation eller organtransplantation;
  8. Tidligere eller nuværende retinale sygdomme, såsom retinal venøs obstruktion (RVO), retinal arteriel obstruktion (RAO), retinal vaskulitis, diabetisk retinopati, hypertensiv retinopati, retinal telangiektase (Costs sygdom), retinal pigmentepitelløsning (RPED), etc.;
  9. Patienter med tidligere eller nuværende interstitiel lungesygdom, herunder klinisk signifikant strålingspneumoni (dvs. påvirker dagligdagens aktiviteter eller kræver indgriben);
  10. Tidligere eller nuværende neuromuskulære sygdomme forbundet med forhøjet CPK (f.eks. inflammatorisk myopati, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi, rhabdomyolysesyndrom);
  11. Blødningssymptomer ≥ Grad 3 som defineret i NCI CTCAE v5.0 forekom inden for 4 uger før indledende administration;

  12. Personer med nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder en af ​​følgende:

      • Akut myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut hjerneinfarkt
      • Stentimplantation under koronar angioplastik eller inden for 6 måneder før indledende administration
      • Klinisk signifikante ustabile arytmier (atrieflimren osv.)
      • Kongestiv hjertesvigt af grad II eller højere som defineret af New York Heart Society (NYHA) standarder; Bemærk: Forsøgspersoner med grad 1 abnorm hjerteklapmorfologi registreret ved ECHO (≥ grad 2) blev indlagt, men forsøgspersoner med moderat klapfortykkelse blev udelukket;
      • QT-interval (QTcF) ≥ 480 msek korrigeret ved hjælp af Fridericia-formlen;
      • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 55%;
      • Implanterbare defibrillatorer;
      • Refraktær hypertension (mindst 3 på hinanden følgende måneder med brug af mindst 3 antihypertensiva, stadig ude af stand til at kontrollere blodtrykket inden for det normale område);
  13. Manglende evne til at sluge kapsler eller refraktær kvalme og opkastning, malabsorption, ekstrakorporal galdeshunt eller enhver væsentlig tyndtarmsresektion, der kan forhindre fuld absorption af undersøgelseslægemidlet; Kronisk atrofisk gastritis og gastroduodenalt ulcus med blødningsrisiko;
  14. Human immundefekt virus (HIV) antistof positiv, syfilis antistof (Anti-TP) positiv, hepatitis C virus (HCV) antistof positiv og HCV-RNA positiv, hepatitis B virus overflade antigen (HBsAg) positiv og HBV-DNA positiv (HBsAg positiv kræver yderligere HBV DNA-testning, HBV DNA≥200 IE/ml eller ≥103 kopiantal/ml);
  15. Stærke induktorer, der påvirker cytochrom P450 (CYP) isoenzymer (CYP2C9, CYP3A4), som er forbudt ifølge protokol, stærke hæmmere eller lægemidler med et snævert terapeutisk vindue gennem CYP1A2 metabolisme bør fortsætte med at blive brugt inden for 7 dage før indledende administration eller i undersøgelsesperioden ;
  16. Der var > grad 1 uafdæmpet toksicitet forbundet med tidligere antitumorbehandling før indledende administration. Alopeci, hudpigmentering, grad 2 neurotoksicitet på grund af tidligere platinbehandling, asymptomatisk hypothyroidisme på grund af immuncheckpoint-hæmmere, der kræver hormonsubstitutionsterapi, og medicinsk hyperglykæmi blev udelukket;
  17. Tilstedeværelsen af ​​enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende tilstand, psykisk sygdom eller anden tilstand, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholde undersøgelsesprocedurer. Inklusive, men ikke begrænset til, svær diabetes (fastende blodsukker ≥13,9 mmol/L), aktive infektioner (såsom aktiv tuberkulose), aktiv blødning eller andre alvorlige sygdomme, der kræver systematisk behandling;
  18. ammende kvinder;
  19. Investigatoren fastslog, at forsøgspersonerne havde en alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, som ville gøre dem uegnede til at deltage i undersøgelsen eller ville påvirke protokoloverholdelse eller væsentligt interferere med den korrekte vurdering af undersøgelseslægemidlets sikkerhed, toksicitet eller virkning.