Efficacité et innocuité du HL-085 associé au vémurafénib chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules BRAF V600E : une étude clinique de phase II

Critère d'intégration:

• Critère d'intégration:

  1. Homme ou femme âgé de 18 à 75 ans (inclus) au moment de la signature du consentement éclairé ;
  2. Les patients atteints d'un CPNPC de stade IIIb, IIIc ou IV localement avancé ou métastatique (selon le système de stadification TNM de l'AJCC pour la huitième édition du cancer du poumon) qui sont confirmés par histopathologie/cytologie et ne peuvent pas être réséqués par chirurgie peuvent être inclus dans le groupe sans ou après traitement systémique;
  3. Au départ, des rapports de tests génétiques de la mutation BRAF V600E peuvent être fournis ;
  4. L'intervalle de temps entre la fin du dernier traitement anti-tumoral et la première administration du médicament à l'étude répond aux exigences suivantes : ≥ 4 semaines pour les médicaments cytotoxiques et l'immunothérapie cellulaire ; PD-1/PD-L1/CTLA-4≥ 6 semaines ; Médicaments ciblés à petites molécules ≥ 2 semaines ou 5 demi-vies de médicaments (selon la plus longue); Mitomycine/nitrosourée ≥6 semaines ; Heure de fin de la radiothérapie ≥ 4 semaines (radiothérapie locale palliative pour le soulagement de la douleur ≥ 2 semaines), effets indésirables liés à la radiothérapie récupérés ;
  5. Score ECOG PS 0-1 ;
  6. Espérance de survie > 3 mois ;
  7. Au moins une lésion mesurable conforme à la définition RECIST v1.1 au départ (si la lésion au site de la radiothérapie précédente est sélectionnée comme lésion cible, cette lésion présente des signes évidents de progression) ;

  8. Le niveau de fonction des organes et les indicateurs de laboratoire associés doivent répondre aux exigences suivantes :

     • Valeur absolue du nombre de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ; Numération plaquettaire ≥ 100×109/L ; Hémoglobine ≥ 90g/L ;
     • Biochimie sanguine : bilirubine totale sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la valeur normale (LSN) ; Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, TBIL≤3×ULN ; AST/ALT≤3 ULN (Autoriser AST/ALT≤5 ULN en cas de métastases hépatiques ); Créatinine sérique ≤ 1,5 LSN ; Albumine ≥30 g/L ;
     • Coagulation : temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5x LSN ou temps de thrombine partielle activée (APTT) ≤ 1,5x LSN ;
     • La créatine phosphokinase (CPK) et la troponine (hypersensible) (cTnI/T) sont dans les limites normales ;
  9. Les résultats du test de grossesse sérique des femmes fertiles doivent être négatifs dans les 7 jours précédant la première dose, et les sujets féminins sont disposés à utiliser une contraception adéquate pendant l'essai et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets masculins doivent consentir à utiliser une contraception (contraception non médicamenteuse ou outil) pendant au moins 6 mois à compter du début de l'étude jusqu'à la dose finale ;
  10. Les sujets ont participé volontairement à l'étude et ont signé le consentement éclairé. Les sujets avaient une bonne observance et pouvaient coopérer avec le suivi.

Critère d'exclusion:

• Critère d'exclusion:

  1. Patients connus pour avoir une réaction allergique à tout inhibiteur de BRAF et/ou MEK et à leurs excipients ou ayant une prédisposition allergique ;
  2. Patients présentant une mutation EGFR, une fusion ALK et d'autres gènes conducteurs positifs ;

  3. Les antécédents de traitement antitumoral et chirurgical sont conformes à l'un des éléments suivants :

     • Être dans la phase de traitement d'une autre étude clinique dans les 4 semaines précédant la dose initiale (sauf pour les patients participant au suivi de la survie globale) ;
     • A subi une intervention chirurgicale majeure ou n'a pas complètement récupéré des procédures invasives précédentes dans les 4 semaines précédant le dosage initial (autre que la biopsie tumorale de base );
     • Utilisation antérieure d'inhibiteurs de MEK, y compris, mais sans s'y limiter, le trametinib, le smeitinib, le caubitinib, le pimetinib et/ou les inhibiteurs de BRAF, y compris, mais sans s'y limiter, le vermofinib, le dalafenib et le conefenib ;
  4. Métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées, méninges ou compression de la moelle épinière (instabilité de l'imagerie, lésion symptomatique, nécessité d'un traitement hormonal ou de déshydratation) ; Les sujets présentant des métastases cérébrales asymptomatiques et stables (lésions cérébrales ≥ 4 semaines stables sans progression) pourraient être recrutés ;
  5. Épanchement pleural, épanchement péricardique et épanchement abdominal qui ne peuvent toujours pas être contrôlés après une intervention clinique ;
  6. Patients atteints de tumeurs malignes autres que le type de tumeur étudié dans les 3 ans précédant l'administration initiale, à l'exception des cancers locaux apparemment guéris ou indemnes de maladie depuis au moins 3 ans, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie , cancer de la prostate in situ, cancer du col de l'utérus in situ ou carcinome canalaire in situ du sein ;
  7. Patients ayant déjà reçu une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe ;
  8. Maladies rétiniennes antérieures ou actuelles, telles que l'obstruction veineuse rétinienne (OVR), l'obstruction artérielle rétinienne (RAO), la vascularite rétinienne, la rétinopathie diabétique, la rétinopathie hypertensive, la télangiectasie rétinienne (maladie de Costs), le décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED), etc. ;
  9. Patients ayant une maladie pulmonaire interstitielle passée ou actuelle, y compris une pneumonie radique cliniquement significative (c.-à-d. affectant les activités de la vie quotidienne ou nécessitant une intervention) ;
  10. Maladies neuromusculaires passées ou actuelles associées à une CPK élevée (par exemple, myopathie inflammatoire, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale, syndrome de rhabdomyolyse) ;
  11. Des symptômes hémorragiques de grade ≥ 3, tels que définis dans le NCI CTCAE v5.0, sont survenus dans les 4 semaines précédant l'administration initiale ;

  12. Sujets présentant une fonction cardiaque altérée ou des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

      • Infarctus aigu du myocarde, angor instable ou infarctus cérébral aigu
      • Implantation d'un stent pendant l'angioplastie coronarienne ou dans les 6 mois précédant l'administration initiale
      • Arythmies instables cliniquement significatives (fibrillation auriculaire, etc.)
      • Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur, telle que définie par les normes de la New York Heart Society (NYHA) ; Remarque : Les sujets présentant une morphologie anormale des valves cardiaques de grade 1 enregistrée par ECHO (≥ Grade 2) ont été admis, mais les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ont été exclus ;
      • Intervalle QT (QTcF) ≥ 480 msec corrigé à l'aide de la formule de Fridericia ;
      • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 55 % ;
      • Défibrillateurs implantables ;
      • Hypertension réfractaire (au moins 3 mois consécutifs d'utilisation d'au moins 3 médicaments antihypertenseurs, toujours incapable de contrôler la pression artérielle dans la plage normale) ;
  13. Incapacité à avaler des gélules ou nausées et vomissements réfractaires, malabsorption, shunt biliaire extracorporel ou toute résection importante de l'intestin grêle qui pourrait empêcher l'absorption complète du médicament à l'étude ; Gastrite atrophique chronique et ulcère gastroduodénal avec risque hémorragique ;
  14. Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif, anticorps de la syphilis (Anti-TP), anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif et ARN du VHC positif, antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) positif et ADN du VHB positif (HBsAg positif nécessite autres tests d'ADN du VHB, ADN du VHB ≥ 200 UI/ml ou ≥ 103 nombre de copies/ml );
  15. Les inducteurs puissants qui affectent les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) (CYP2C9, CYP3A4) qui sont interdits par le protocole, les inhibiteurs puissants ou les médicaments à fenêtre thérapeutique étroite via le métabolisme du CYP1A2 doivent continuer à être utilisés dans les 7 jours précédant l'administration initiale ou pendant la période d'étude ;
  16. Il y avait une toxicité non atténuée de grade > 1 associée à un traitement antitumoral antérieur avant l'administration initiale. L'alopécie, la pigmentation de la peau, la neurotoxicité de grade 2 due à un traitement antérieur par le platine, l'hypothyroïdie asymptomatique due à des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire nécessitant une hormonothérapie substitutive et l'hyperglycémie médicamenteuse ont été exclus ;
  17. La présence de toute condition préexistante grave et/ou instable, maladie mentale ou autre condition pouvant interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention d'un consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude. Y compris, mais sans s'y limiter, le diabète sévère (glycémie à jeun ≥ 13,9 mmol/L), les infections actives (telles que la tuberculose active), les saignements actifs ou d'autres maladies graves nécessitant un traitement systématique ;
  18. femmes allaitantes;
  19. L'investigateur a déterminé que les sujets avaient une maladie systémique grave ou non contrôlée qui les rendrait inaptes à participer à l'étude ou affecterait le respect du protocole ou interférerait de manière significative avec l'évaluation correcte de l'innocuité, de la toxicité ou de l'efficacité du médicament à l'étude.