Werkzaamheid en veiligheid van HL-085 gecombineerd met vemurafenib bij BRAF V600E-patiënten met niet-kleincellige longkanker: een klinische fase II-studie

Inclusiecriteria:

• Inclusiecriteria:

  1. Man of vrouw van 18-75 jaar (inclusief) op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming;
  2. Patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd stadium IIIb, IIIc of IV NSCLC (volgens het AJCC Eighth Edition TNM-stadiëringssysteem voor longkanker) die zijn bevestigd door histopathologie/cytologie en niet chirurgisch kunnen worden gereseceerd, kunnen in de groep worden opgenomen zonder of na systemische behandeling;
  3. Bij aanvang kunnen genetische testrapporten van BRAF V600E-mutatie worden verstrekt;
  4. Het tijdsinterval tussen het einde van de laatste antitumortherapie en de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel voldoet aan de volgende vereisten: ≥4 weken voor cytotoxische geneesmiddelen en cellulaire immunotherapie; PD-1/PD-L1/CTLA-4≥6 weken; Geneesmiddelen gericht op kleine moleculen ≥ 2 weken of 5 halfwaardetijden van geneesmiddelen (afhankelijk van welke langer is); Mitomycine/nitrosoureum ≥6 weken; Eindtijd van radiotherapie ≥ 4 weken (palliatieve lokale radiotherapie voor pijnverlichting ≥ 2 weken), radiotherapiegerelateerde bijwerkingen hersteld;
  5. ECOG PS-score 0-1;
  6. Verwachte overleving > 3 maanden;
  7. Ten minste één meetbare laesie in overeenstemming met de RECIST v1.1-definitie bij baseline (als de laesie op de plaats van eerdere radiotherapie wordt geselecteerd als de doellaesie, heeft deze laesie duidelijk bewijs van progressie);

  8. Het niveau van orgaanfunctie en gerelateerde laboratoriumindicatoren moeten aan de volgende eisen voldoen:

     • Neutrofielentelling absolute waarde (ANC) ≥ 1,5×109/l; Aantal bloedplaatjes ≥ 100×109/L; Hemoglobine ≥ 90g/L;
     • Bloedbiochemie: serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van de normale waarde (ULN); Voor patiënten met het syndroom van Gilbert, TBIL≤3×ULN; ASAT/ALAT≤3 ULN (AST/ALAT≤5 ULN toestaan ​​wanneer levermetastasen optreden); Serumcreatinine ≤1,5 ​​ULN; Albumine ≥30 g/L;
     • Coagulatie: protrombinetijd (PT) ≤ 1,5x ULN of geactiveerde partiële trombinetijd (APTT) ≤ 1,5x ULN;
     • Creatinefosfokinase (CPK) en (overgevoelig) troponine (cTnI/T) liggen binnen normale waarden;
  9. De serumzwangerschapstestresultaten van vruchtbare vrouwen moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosering negatief zijn en vrouwelijke proefpersonen zijn bereid om adequate anticonceptie te gebruiken tijdens de proef en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke proefpersonen moeten instemmen met het gebruik van anticonceptie (niet-medicamenteuze of hulpmiddel-anticonceptie) gedurende ten minste 6 maanden vanaf het begin van het onderzoek tot de laatste dosis;
  10. De proefpersonen namen vrijwillig deel aan het onderzoek en ondertekenden de geïnformeerde toestemming. De proefpersonen hadden een goede therapietrouw en konden meewerken aan de follow-up.

Uitsluitingscriteria:

• Uitsluitingscriteria:

  1. Patiënten waarvan bekend is dat ze allergisch reageren op BRAF- en/of MEK-remmers en hun hulpstoffen of die een allergische aanleg hebben;
  2. Patiënten met EGFR-mutatie, ALK-fusie en andere positieve driver-genen;

  3. Voorgeschiedenis van antitumor en chirurgische behandeling komt overeen met een van de volgende:

     • In de behandelingsfase van een ander klinisch onderzoek zijn binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosering (behalve voor patiënten die deelnemen aan de follow-up van de algehele overleving);
     • Heeft een grote operatie ondergaan of is niet volledig hersteld van eerdere invasieve procedures binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosering (anders dan baseline tumorbiopsie);
     • Eerder gebruik van MEK-remmers, inclusief maar niet beperkt tot trametinib, smeitinib, caubitinib, pimetinib en/of BRAF-remmers, inclusief maar niet beperkt tot vermofinib, dalafenib en Conefenib;
  4. Symptomatische of onbehandelde hersenmetastasen, hersenvliezen of compressie van het ruggenmerg (beeldvorming van instabiliteit, symptomatische laesie, behoefte aan hormonale of uitdrogingsbehandeling); Proefpersonen met asymptomatische en stabiele hersenmetastasen (hersenlaesies ≥4 weken stabiel zonder progressie) konden worden ingeschreven;
  5. Pleurale effusie, pericardiale effusie en abdominale effusie die na klinische interventie nog steeds niet onder controle kunnen worden gebracht;
  6. Patiënten met andere maligniteiten dan het type tumor dat binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste toediening is onderzocht, behalve lokale kankers die schijnbaar zijn genezen of gedurende ten minste 3 jaar ziektevrij zijn geweest, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker prostaatkanker in situ, baarmoederhalskanker in situ of ductaal carcinoom in situ van de borst;
  7. Patiënten die eerder een allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie hebben ondergaan;
  8. Eerdere of huidige aandoeningen van het netvlies, zoals retinale veneuze obstructie (RVO), retinale arteriële obstructie (RAO), retinale vasculitis, diabetische retinopathie, hypertensieve retinopathie, retinale langiëctasie (Costs-ziekte), loslaten van retinaal pigmentepitheel (RPED), enz.;
  9. Patiënten met interstitiële longziekte in het verleden of nu, waaronder klinisch significante bestralingspneumonie (d.w.z. activiteiten van het dagelijks leven beïnvloeden of interventie vereisen);
  10. Vroegere of huidige neuromusculaire ziekten geassocieerd met verhoogde CPK (bijv. inflammatoire myopathie, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie, rabdomyolysesyndroom);
  11. Bloedingssymptomen ≥ Graad 3 zoals gedefinieerd in NCI CTCAE v5.0 traden op binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening;

  12. Proefpersonen met een verminderde hartfunctie of klinisch significante cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

      • Acuut myocardinfarct, instabiele angina pectoris of acuut herseninfarct
      • Stentimplantatie tijdens coronaire angioplastiek of binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening
      • Klinisch significante onstabiele aritmieën (atriumfibrilleren, enz.)
      • Congestief hartfalen van graad II of hoger zoals gedefinieerd door de normen van de New York Heart Society (NYHA); Opmerking: proefpersonen met graad 1 abnormale hartklepmorfologie geregistreerd door ECHO (≥ graad 2) werden opgenomen, maar proefpersonen met matige klepverdikking werden uitgesloten;
      • QT-interval (QTcF) ≥ 480 ms gecorrigeerd met behulp van de Fridericia-formule;
      • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 55%;
      • Implanteerbare defibrillatoren;
      • Refractaire hypertensie (ten minste 3 opeenvolgende maanden gebruik van ten minste 3 antihypertensiva, nog steeds niet in staat om de bloeddruk binnen het normale bereik te houden);
  13. Onvermogen om capsules door te slikken of refractaire misselijkheid en braken, malabsorptie, extracorporale galshunt of enige significante resectie van de dunne darm die volledige absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen voorkomen; Chronische atrofische gastritis en gastroduodenale ulcera met risico op bloedingen;
  14. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam positief, syfilis antilichaam (Anti-TP) positief, hepatitis C virus (HCV) antilichaam positief en HCV-RNA positief, hepatitis B virus oppervlakte antigeen (HBsAg) positief en HBV-DNA positief (HBsAg positief vereist verder HBV DNA-onderzoek, HBV DNA ≥ 200 IE/ml, of ≥ 103 aantal kopieën/ml);
  15. Sterke inductoren die cytochroom P450 (CYP)-iso-enzymen (CYP2C9, CYP3A4) beïnvloeden die volgens het protocol verboden zijn, sterke remmers of geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster door het CYP1A2-metabolisme, moeten binnen 7 dagen vóór de eerste toediening of tijdens de onderzoeksperiode worden gebruikt ;
  16. Er was > graad 1 onverminderde toxiciteit geassocieerd met eerdere antitumortherapie voorafgaand aan de eerste toediening. Alopecia, huidpigmentatie, graad 2 neurotoxiciteit als gevolg van eerdere platinatherapie, asymptomatische hypothyreoïdie als gevolg van immuuncontrolepuntremmers die hormoonvervangende therapie vereisen, en medicinale hyperglycemie waren uitgesloten;
  17. De aanwezigheid van een ernstige en/of onstabiele reeds bestaande aandoening, geestesziekte of andere aandoening die de veiligheid van de proefpersoon kan verstoren, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of het voldoen aan onderzoeksprocedures. Inclusief, maar niet beperkt tot, ernstige diabetes (nuchtere bloedglucose ≥13,9 mmol/L), actieve infecties (zoals actieve tuberculose), actieve bloedingen of andere ernstige ziekten die een systematische behandeling vereisen;
  18. vrouwen die melk produceren;
  19. De onderzoeker stelde vast dat de proefpersonen een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte hadden die hen ongeschikt zou maken om deel te nemen aan het onderzoek of die de naleving van het protocol zou beïnvloeden of de juiste beoordeling van de veiligheid, toxiciteit of werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk zou verstoren.