HL-085:n tehokkuus ja turvallisuus yhdistettynä vemurafenibiin BRAF V600E -potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä: vaiheen II kliininen tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

• Sisällyttämiskriteerit:

  1. Mies tai nainen, 18–75-vuotias (mukaan lukien) tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä;
  2. Potilaat, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen vaiheen IIIb, IIIc tai IV NSCLC (keuhkosyövän AJCC Eighth Edition TNM-vaiheenmääritysjärjestelmän mukaan), jotka on vahvistettu histopatologialla/sytologialla ja joita ei voida leikata leikkauksella, voidaan sisällyttää ryhmään ilman tai sen jälkeen. systeeminen hoito;
  3. Lähtötilanteessa BRAF V600E -mutaation geneettiset testausraportit voidaan toimittaa;
  4. Aikaväli viimeisen kasvaimen vastaisen hoidon päättymisen ja tutkimuslääkkeen ensimmäisen annon välillä täyttää seuraavat vaatimukset: ≥4 viikkoa sytotoksisille lääkkeille ja soluimmunoterapialle; PD-1/PD-L1/CTLA-4 > 6 viikkoa; Pienmolekyyliset lääkkeet ≥ 2 viikkoa tai 5 lääkkeiden puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi); mitomysiini/nitrosourea ≥6 viikkoa; Sädehoidon päättymisaika ≥4 viikkoa (palliatiivinen paikallinen sädehoito kivunlievitykseen ≥2 viikkoa), sädehoitoon liittyvät haittavaikutukset toipuivat;
  5. ECOG PS pisteet 0-1;
  6. Odotettu elossaoloaika > 3 kuukautta;
  7. Vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST v1.1 -määritelmän mukainen leesio lähtötilanteessa (jos kohdevaurioksi valitaan aiemman sädehoidon kohdan vaurio, tällä vauriolla on ilmeisiä todisteita etenemisestä);

  8. Elinten toiminnan tason ja siihen liittyvien laboratorioindikaattoreiden on täytettävä seuraavat vaatimukset:

     • Neutrofiilien määrän absoluuttinen arvo (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; Verihiutalemäärä ≥ 100×109/l; Hemoglobiini ≥ 90 g/l;
     • Veren biokemia: seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaaliarvon yläraja (ULN); Gilbertin oireyhtymäpotilaille TBIL≤3 × ULN; AST/ALT≤3 ULN (Salli AST/ALT≤5 ULN, kun maksametastaaseja esiintyy); Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​ULN; albumiini ≥30 g/l;
     • Koagulaatio: protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN tai aktivoitu osittainen trombiiniaika (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
     • Kreatiinifosfokinaasi (CPK) ja (yliherkkä) troponiini (cTnI/T) ovat normaaleilla alueilla;
  9. Hedelmällisten naisten seerumin raskaustestitulosten tulee olla negatiivisia 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta, ja naispuoliset koehenkilöt ovat valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään ehkäisyä (ei-lääke- tai työkaluehkäisyä) vähintään 6 kuukauden ajan tutkimuksen alusta viimeiseen annokseen asti;
  10. Koehenkilöt osallistuivat tutkimukseen vapaaehtoisesti ja allekirjoittivat tietoisen suostumuksen. Koehenkilöillä oli hyvä suostumus ja he pystyivät tekemään yhteistyötä seurannassa.

Poissulkemiskriteerit:

• Poissulkemiskriteerit:

  1. Potilaat, joilla tiedetään olevan allerginen reaktio jollekin BRAF- ja/tai MEK-estäjille ja niiden apuaineille tai joilla on allerginen taipumus;
  2. Potilaat, joilla on EGFR-mutaatio, ALK-fuusio ja muut positiiviset kuljettajageenit;

  3. Aikaisempi kasvainten vastainen ja kirurginen hoito vastaa jotakin seuraavista:

     • Olla toisen kliinisen tutkimuksen hoitovaiheessa 4 viikon sisällä ennen aloitusannostusta (lukuun ottamatta potilaita, jotka osallistuvat kokonaiseloonjäämisen seurantaan);
     • Hänelle on tehty suuri leikkaus tai se ei ole täysin toipunut aikaisemmista invasiivisista toimenpiteistä 4 viikon aikana ennen ensimmäistä annostusta (muu kuin lähtötilanteen kasvainbiopsia);
     • MEK-estäjien aikaisempi käyttö, mukaan lukien trametinibi, smeitinibi, kaubitinibi, pimetinibi ja/tai BRAF-estäjät, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, vermofinibi, dalafenibi ja konefenibi;
  4. Oireet tai hoitamattomat aivometastaasit, aivokalvot tai selkäytimen kompressio (kuvan epävakaus, oireinen leesio, hormonaalisen tai nestehukkahoidon tarve); Tutkimukseen voitiin ottaa potilaat, joilla oli oireettomia ja stabiileja aivometastaaseja (aivoleesiot ≥ 4 viikkoa vakaana ilman etenemistä).
  5. Keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio ja vatsan effuusio, joita ei vieläkään voida hallita kliinisen toimenpiteen jälkeen;
  6. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin tutkittu kasvaintyyppi 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä antoa, lukuun ottamatta paikallisia syöpiä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet tai jotka ovat olleet taudista vähintään 3 vuoden ajan, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä , eturauhassyöpä in situ, kohdunkaulan syöpä in situ tai rintasyöpä in situ;
  7. Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen luuydinsiirto tai elinsiirto;
  8. Aiemmat tai nykyiset verkkokalvon sairaudet, kuten verkkokalvon laskimotukos (RVO), verkkokalvon valtimotukos (RAO), verkkokalvon vaskuliitti, diabeettinen retinopatia, hypertensiivinen retinopatia, verkkokalvon telangiektaasi (Costs-sairaus), verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoaminen (RPED) jne.;
  9. Potilaat, joilla on tai on interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien kliinisesti merkittävä säteilykeuhkokuume (ts. jotka vaikuttavat jokapäiväiseen elämään tai vaativat puuttumista);
  10. Aiemmat tai nykyiset neuromuskulaariset sairaudet, joihin liittyy kohonnut CPK (esim. tulehduksellinen myopatia, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia, rabdomyolyysioireyhtymä);
  11. Verenvuotooireet ≥ NCI CTCAE v5.0:ssa määritelty asteen 3 verenvuoto-oireet ilmenivät 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa;

  12. Potilaat, joilla on heikentynyt sydämen toiminta tai kliinisesti merkittäviä sydän- ja aivoverisuonisairauksia, mukaan lukien jokin seuraavista:

      • Akuutti sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai akuutti aivoinfarkti
      • Stentin istutus sepelvaltimon angioplastian aikana tai 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa
      • Kliinisesti merkittävät epästabiilit rytmihäiriöt (eteisvärinä jne.)
      • New York Heart Societyn (NYHA) standardien määrittelemä kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, asteen II tai korkeampi; Huomautus: Koehenkilöt, joilla oli ECHO:n rekisteröimä 1. asteen epänormaali sydänläppämorfologia (≥ Grade 2), hyväksyttiin, mutta kohteet, joilla oli kohtalainen läpän paksuuntuminen, suljettiin pois.
      • QT-aika (QTcF) ≥ 480 ms korjattu Friderician kaavalla;
      • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 55 %;
      • Istutettavat defibrillaattorit;
      • Refractory hypertensio (vähintään 3 peräkkäistä kuukautta vähintään 3 verenpainetta alentavaa lääkettä, ei silti pysty hallitsemaan verenpainetta normaalin alueen sisällä);
  13. Kyvyttömyys niellä kapseleita tai tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö, kehonulkoinen sappishuntti tai mikä tahansa merkittävä ohutsuolen resektio, joka saattaa estää tutkimuslääkkeen täydellisen imeytymisen; Krooninen atrofinen gastriitti ja maha- pohjukaissuolihaava, johon liittyy verenvuotoriski;
  14. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainepositiivinen, kuppavasta-aine (Anti-TP) positiivinen, hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA-positiivinen, hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni (HBsAg) positiivinen ja HBV-DNA-positiivinen (HBsAg-positiivinen vaatii) lisä HBV DNA -testaus, HBV DNA ≥ 200 IU/ml tai ≥ 103 kopioluku/ml);
  15. Voimakkaita indusoijia, jotka vaikuttavat sytokromi P450 (CYP) isoentsyymeihin (CYP2C9, CYP3A4), jotka ovat protokollan mukaan kiellettyjä, vahvoja estäjiä tai lääkkeitä, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna CYP1A2-metabolian kautta, tulee jatkaa käyttöä 7 päivää ennen ensimmäistä antoa tai tutkimusjakson aikana. ;
  16. Aiempiin kasvainten vastaiseen hoitoon ennen ensimmäistä antoa liittyi > asteen 1 lieventämätön toksisuus. Hiustenlähtö, ihon pigmentaatio, aiemmasta platinahoidosta johtuva asteen 2 neurotoksisuus, oireeton kilpirauhasen vajaatoiminta hormonikorvaushoitoa vaativista immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjistä ja lääkinnällinen hyperglykemia jätettiin pois.
  17. Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa olemassa oleva sairaus, mielisairaus tai muu tila, joka voi häiritä tutkittavan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista. Mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, vaikea diabetes (paastoverenglukoosi ≥13,9 mmol/l), aktiiviset infektiot (kuten aktiivinen tuberkuloosi), aktiivinen verenvuoto tai muut vakavat sairaudet, jotka vaativat systemaattista hoitoa;
  18. imettävät naiset;
  19. Tutkija totesi, että koehenkilöillä oli vakava tai hallitsematon systeeminen sairaus, joka tekisi heistä sopimattomia osallistumaan tutkimukseen tai vaikuttaisi protokollan noudattamiseen tai häiritsisi merkittävästi tutkimuslääkkeen turvallisuuden, toksisuuden tai tehon oikeaa arviointia.