IBDの引き金としての腸内ウイルス: メタゲノミクスから病因論まで

人間の腸には、出生後、解剖学的、食事および栄養状態に応じて生涯にわたって変化するいくつかの微生物株が徐々に定着していきます。 腸内細菌叢の組成の変化（腸内細菌叢の異常）は、潰瘍性大腸炎（UC）やクローン病（CD）を含む炎症性腸疾患（IBD）などの胃腸障害の発症原因としてよく知られています。 実際、ヒトの腸内に生息する細菌、真菌、古細菌、ウイルスはすべて、局所的（粘膜および管腔）および全身的（代謝および栄養）効果の両方をもたらす継続的な病原体と宿主の相互作用によって、腸の恒常性を制御していることが判明しました。 。

胃腸障害では細菌が常に最大の注目を集めてきましたが、「腸バイローム」と呼ばれるヒトの腸内マイクロバイオームのウイルス成分については十分に研究が進んでいません。 微生物叢のウイルス群集は主に原核生物に感染するウイルス（バクテリオファージ）で構成されており、腸内を動的な群集構造にしており、遺伝子の水平伝播（ウイルスから細菌へ）または遺伝子の改変を引き起こす継続的な「捕食者と被食者の相互作用」を特徴としています。健康と病気の両方に影響を与える微生物叢の細菌組成。

腸管バイロームは、バクテリオファージ以外に、DNA および RNA ベースの真核生物を標的とするウイルスも宿主であり、その遺伝情報を宿主細胞に直接伝達することができ、UC と CD の両方の病因に関連していることが実証されています。 さらに、真核生物ウイルスは、IBD関連Il10またはAtg16L1遺伝子に変異を持つマウスの腸内細菌叢の異常に寄与することが示されており、腸内バイロームが遺伝的要因と協力して、最終的に慢性腸炎を引き起こす可能性が示唆されている。

腸管バイローム組成の変動は、病原性状態でも発生することが示されています。 実際、Normanらは、CDおよびUC患者の便のターゲットを絞ったディープシーケンス分析によって、バイローム組成が疾患およびコホート特異的であるだけでなく、その変動が腸内細菌叢の異常に寄与していることも実証した。 しかし、この研究はDNA配列のメタゲノム解析のみを利用しており、以前に腸炎症の潜在的な沈殿因子または引き金として示唆されていたノロウイルスやアストロウイルスなどのRNAウイルスを無視しているため、不完全である。

したがって、一貫した数の研究が、主にバクテリオファージに焦点を当てて、ヒトの便中の腸内細菌叢のウイルス組成を記載しているが、IBD患者の腸粘膜に定着し、どの腸細胞集団が主に影響を受けるのか、真核生物のバイローム全体をまだ定義する必要がある。 これまでのところ、腸内ウイルス感染症の発生は、長期にわたる慢性腸炎症を伴う IBD 患者のコホートにおいてのみ評価されている。 しかし、これらの研究では、免疫抑制剤または疾患誘発性ストレス条件のいずれかが、B型およびC型肝炎（HBVおよびHCV）、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタイン・バーウイルス（EBV）などの潜在的なウイルス感染症の活性化を引き起こした可能性があります。 。 例えば、結腸粘膜に関する最近のメタゲノム解析により、IBD患者において最も豊富なウイルス群集がヘルペスウイルス科であることが明らかになった。 それにもかかわらず、これらの研究では、登録された患者のほとんどが薬物療法を受けており、早期診断されていなかったため、IBDの発症に関与すると考えられるウイルス実体の特定は正確ではなかった可能性があります。

病気の原因と維持におけるウイルスの役割は腫瘍でも確認されており、ウイルス感染が世界のがん負担の約 20% を占めていることが知られています。 胃腸障害と同様に、腫瘍でも細菌とウイルスは相互に影響を及ぼし、特定の微生物種の蔓延または減少をもたらすだけでなく、宿主の免疫応答にも相乗的に影響を及ぼします。

全体として、これらの証拠は、宿主にIBDを発症しやすい「ウイルス特異的遺伝的素因」（ウイルス型）を与える可能性が高く、免疫応答の誘発における腸管バイロームの役割に関する新たな洞察に光を当てている。 したがって、IBD の病因のこのような側面は、さらなる研究を強く正当化します。

この提案は、最初の診断時に治療を受けていない若いIBD患者の大規模コホートからの腸粘膜の包括的な単一細胞集団メタゲノム解析を行い、どの細胞がIBD発症の初期段階で真核生物ウイルスの影響を受けるか、またどのように影響を受けるかを発見することを目的としています。粘膜全体の免疫反応に影響を及ぼし、最終的には慢性腸炎症を引き起こす可能性があります。 得られた結果は、真核生物ウイルスが腸の慢性炎症を引き起こす新たな分子機構を解明し、診断用の新規バイオマーカーや治療薬の開発への道を開くため、これまでの研究に比べて大きな前進となるだろう。 IBDの治療。