Gut Virome som en trigger for IBD: Fra metagenomikk til patogenese

Den menneskelige tarmen koloniseres gradvis etter fødselen av flere mikrobielle stammer som endres i løpet av levetiden i henhold til anatomiske, kostholdsmessige og ernæringsmessige statuser. Endringer i tarmmikrobiotasammensetningen (dysbiose) er godt anerkjente bidragsytere til patogenesen av gastrointestinale lidelser, slik som inflammatorisk tarmsykdom (IBD), inkludert ulcerøs kolitt (UC) og Crohns sykdom (CD). Faktisk ble det funnet at bakterier, sopp, archaea og virus, som alle befolker den menneskelige tarmen, kontrollerer tarmens homeostase, med et kontinuerlig patogen-vert-samspill som resulterer i både lokale (slimhinne og luminale) og systemiske (metabolske og ernæringsmessige) effekter .

Selv om bakterier alltid har fått størst oppmerksomhet ved gastrointestinale lidelser, er den virale komponenten i det menneskelige tarmmikrobiomet, kalt "tarmviromet", understudert. Det virale fellesskapet i mikrobiotaen er hovedsakelig sammensatt av prokaryote-infiserer virus (bakteriofager), og gjør dermed tarmen til en dynamisk fellesskapsstruktur, preget av kontinuerlige "rovdyr-byttedyr-interaksjoner" som forårsaker enten horisontal genoverføring (virus til bakterier) eller modifikasjon i bakteriesammensetningen til mikrobiotaen, som påvirker både helse og sykdom.

Foruten bakteriofager, er tarmviromet også vert for DNA- og RNA-baserte eukaryote-målrettende virus som er i stand til å overføre genetisk informasjon direkte til vertsceller, og har vist seg å være assosiert med patogenesen til både UC og CD. Videre har eukaryote virus vist seg å bidra til intestinal dysbiose hos mus som bærer mutasjoner i de IBD-assosierte Il10- eller Atg16L1-genene, noe som tyder på at tarmviromet kan samarbeide med genetiske faktorer, og til slutt føre til kronisk tarmbetennelse.

Variasjoner i tarmviromsammensetning har vist seg å forekomme også under patogene tilstander. Faktisk, ved målrettet dypsekvenseringsanalyse av avføring fra pasienter med CD og UC, viste Norman og kolleger ikke bare at viromsammensetningen var sykdoms- og kohortspesifikk, men også at variasjonene bidro til tarmdysbiose. Imidlertid er denne studien ufullstendig, siden den kun utnytter metagenomisk analyse av DNA-sekvenser, og ignorerer dermed RNA-virus, slik som Norovirus og Astrovirus, tidligere foreslått som potensielle utfellere eller utløsere av tarmbetennelse.

Derfor, selv om et konsistent antall studier beskrev den virale sammensetningen av tarmmikrobiotaen i menneskelig avføring, hovedsakelig med fokus på bakteriofager, må hele det eukaryote viromet som koloniserer tarmslimhinnen til IBD-pasienter og hvilken tarmcellepopulasjon som hovedsakelig er påvirket, fortsatt defineres. Så langt har forekomsten av tarmvirusinfeksjoner kun blitt evaluert i kohorter av IBD-pasienter med langvarig kronisk tarmbetennelse. I disse studiene kan imidlertid enten immunsuppressiva eller sykdomsinduserte stresstilstander ha ført til aktivering av latente virusinfeksjoner som de fra hepatitt B og C (HBV og HCV), Cytomegalovirus (CMV) og Epstein-Bar-virus (EBV) . For eksempel avslørte en fersk metagenomisk analyse av tykktarmsslimhinner Herpesviridae som det mest berikede virale fellesskapet hos IBD-pasienter. Ikke desto mindre, siden de fleste av de registrerte pasientene i disse arbeidene var under farmakologiske behandlinger og ikke ble diagnostisert tidlig, kan det hende at identifiseringen av enhver antatt viral enhet som er ansvarlig for utbruddet av IBD ikke har vært nøyaktig.

Rollen til virus i å forårsake og opprettholde sykdommer har blitt bekreftet for svulster, slik at virusinfeksjoner er kjent for å være ansvarlige for omtrent 20 % av den globale kreftbyrden. I likhet med gastrointestinale lidelser, også i svulster, påvirker bakterier og virus ikke bare hverandre, noe som fører til en prevalens eller reduksjon av spesifikke mikrobearter, men de har også en synergistisk innvirkning på vertens immunrespons.

Samlet sett kaster disse bevisene lys på ny innsikt om rollen til tarmvirom i å utløse en immunrespons, ved sannsynligvis å gi verten en "virusspesifikk genetisk predisposisjon" (virotype) som er mottakelig for IBD-utvikling. Derfor er et slikt aspekt ved IBD-patogenesen sterkt nødvendig for ytterligere undersøkelser.

Dette forslaget tar sikte på en omfattende encellet populasjonsmetagenomisk analyse av tarmslimhinner fra en stor gruppe behandlingsnaive unge pasienter med IBD ved deres første diagnose for å oppdage hvilke celler som er påvirket av eukaryote virus i de innledende fasene av IBD-utbruddet og hvordan de kan påvirke hele slimhinnens immunrespons, og til slutt føre til den kroniske tarmbetennelsen. De oppnådde resultatene vil representere et betydelig fremskritt i forhold til de tidligere studiene fordi de vil kaste lys over nye molekylære mekanismer som eukaryote virus kan føre til kronisk tarmbetennelse, og baner vei for utviklingen av nye biomarkører for diagnose og legemidler for behandling av IBD.