O vírus intestinal como um gatilho para a DII: da metagenômica à patogênese

O intestino humano é progressivamente colonizado após o nascimento por várias cepas microbianas que mudam durante a vida de acordo com o estado anatômico, dietético e nutricional. Alterações na composição da microbiota intestinal (disbiose) são contribuintes bem reconhecidos para a patogênese de distúrbios gastrointestinais, como doença inflamatória intestinal (DII), incluindo colite ulcerativa (UC) e doença de Crohn (DC). De fato, descobriu-se que bactérias, fungos, archaea e vírus, todos populando o intestino humano, controlam a homeostase intestinal, com uma interação contínua patógeno-hospedeiro que resulta em efeitos locais (mucoso e luminal) e sistêmicos (metabólicos e nutricionais). .

Embora as bactérias sempre tenham ganhado maior atenção nos distúrbios gastrointestinais, o componente viral do microbioma intestinal humano, denominado "viroma intestinal", é pouco estudado. A comunidade viral da microbiota é composta principalmente por vírus infectantes procarióticos (bacteriófagos), tornando o intestino uma estrutura de comunidade dinâmica, caracterizada por "interações predador-presa" contínuas que causam transferência horizontal de genes (vírus para bactérias) ou modificação em a composição bacteriana da microbiota, impactando tanto na saúde quanto na doença.

Além dos bacteriófagos, o viroma intestinal também hospeda vírus eucarióticos baseados em DNA e RNA, capazes de transferir diretamente suas informações genéticas para as células hospedeiras, e demonstraram estar associados à patogênese da UC e da DC. Além disso, foi demonstrado que os vírus eucarióticos contribuem para a disbiose intestinal em camundongos portadores de mutações nos genes Il10 ou Atg16L1 associados à DII, sugerindo que o viroma intestinal pode cooperar com fatores genéticos, levando à inflamação intestinal crônica.

Variações na composição do viroma intestinal também ocorreram em condições patogênicas. Na verdade, por análise de sequenciamento profundo direcionado de fezes de pacientes com DC e UC, Norman e colegas demonstraram não apenas que a composição do viroma era específica da doença e da coorte, mas também que suas variações contribuíram para a disbiose intestinal. No entanto, este estudo é incompleto, uma vez que explora a análise metagenômica apenas de sequências de DNA, ignorando assim os vírus de RNA, como Norovirus e Astrovirus, anteriormente sugeridos como potenciais precipitadores ou desencadeadores de inflamação intestinal.

Portanto, embora um número consistente de estudos descreva a composição viral da microbiota intestinal em fezes humanas, focando principalmente em bacteriófagos, todo o viroma eucariótico que coloniza a mucosa intestinal de pacientes com DII e cuja população de células intestinais é principalmente afetada ainda precisa ser definido. Até agora, a ocorrência de infecções virais intestinais foi avaliada apenas em coortes de pacientes com DII com inflamação intestinal crônica de longa duração. No entanto, nesses estudos, imunossupressores ou condições estressantes induzidas pela doença podem ter levado à ativação de infecções virais latentes, como as da hepatite B e C (HBV e HCV), citomegalovírus (CMV) e vírus Epstein-Bar (EBV). . Por exemplo, uma análise metagenômica recente em mucosa colônica revelou Herpesviridae como a comunidade viral mais enriquecida em pacientes com DII. No entanto, como nesses trabalhos a maioria dos pacientes incluídos estava sob tratamento farmacológico e não foi diagnosticada precocemente, a identificação de qualquer entidade viral putativa responsável pelo aparecimento de DII pode não ter sido precisa.

O papel dos vírus em causar e sustentar doenças foi confirmado para os tumores, de modo que as infecções virais são conhecidas por serem responsáveis ​​por cerca de 20% da carga global de câncer. Semelhante aos distúrbios gastrointestinais, também em tumores, bactérias e vírus não apenas influenciam uns aos outros, levando a uma prevalência ou redução de espécies específicas de micróbios, mas também impactam sinergicamente na resposta imune do hospedeiro.

No geral, essas evidências lançam luz sobre novos insights sobre o papel do viroma intestinal no desencadeamento de uma resposta imune, provavelmente conferindo ao hospedeiro uma "predisposição genética específica do vírus" (virótipo) suscetível ao desenvolvimento de DII. Portanto, tal aspecto da patogênese da DII merece mais investigações.

Esta proposta visa uma análise metagenômica abrangente de população de células únicas da mucosa intestinal de uma grande coorte de pacientes jovens virgens de tratamento com DII em seu primeiro diagnóstico para descobrir quais células são afetadas por vírus eucarióticos nas fases iniciais do início da DII e como eles pode influenciar toda a resposta imune da mucosa, levando eventualmente à inflamação intestinal crônica. Os resultados obtidos representarão um avanço significativo em relação aos estudos anteriores, pois esclarecerão novos mecanismos moleculares pelos quais os vírus eucarióticos podem levar à inflamação crônica do intestino, abrindo caminho para o desenvolvimento de novos biomarcadores para o diagnóstico e drogas para o tratamento da DII.