Виром кишечника как триггер ВЗК: от метагеномики к патогенезу

Кишечник человека после рождения постепенно заселяется несколькими микробными штаммами, которые меняются в течение жизни в соответствии с анатомическими, диетическими и нутритивными статусами. Изменения в составе кишечной микробиоты (дисбиоз) являются хорошо известными факторами патогенеза желудочно-кишечных расстройств, таких как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), включая язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). Фактически, было обнаружено, что бактерии, грибки, археи и вирусы, населяющие кишечник человека, контролируют гомеостаз кишечника с непрерывным взаимодействием между патогеном и хозяином, которое приводит как к локальным (слизистым и просветным), так и к системным (метаболическим и пищевым) эффектам. .

Хотя бактерии всегда привлекали наибольшее внимание при желудочно-кишечных расстройствах, вирусный компонент микробиома кишечника человека, называемый «кишечный виром», изучен недостаточно. Вирусное сообщество микробиоты в основном состоит из прокариотических вирусов (бактериофагов), что делает кишечник динамичной структурой сообщества, характеризующейся непрерывными «взаимодействиями хищник-жертва», которые вызывают либо горизонтальный перенос генов (вирусы к бактериям), либо модификацию в бактериальный состав микробиоты, влияющий как на здоровье, так и на болезнь.

Помимо бактериофагов, виром кишечника содержит также вирусы, нацеленные на эукариоты, на основе ДНК и РНК, способные напрямую передавать свою генетическую информацию клеткам-хозяевам, и продемонстрировано, что они связаны с патогенезом как ЯК, так и БК. Кроме того, было показано, что эукариотические вирусы способствуют дисбактериозу кишечника у мышей, несущих мутации в ассоциированных с ВЗК генах Il10 или Atg16L1, что позволяет предположить, что виром кишечника может взаимодействовать с генетическими факторами, что в конечном итоге приводит к хроническому воспалению кишечника.

Было показано, что изменения в составе кишечного вирома происходят и при патогенных состояниях. Фактически, с помощью целенаправленного глубокого анализа стула пациентов с БК и ЯК Норман и его коллеги продемонстрировали не только то, что состав вирома был специфичен для заболевания и когорты, но также и то, что его вариации способствовали дисбактериозу кишечника. Однако это исследование является неполным, поскольку в нем используется только метагеномный анализ последовательностей ДНК, игнорируя таким образом РНК-вирусы, такие как норовирус и астровирус, которые ранее предполагались в качестве потенциальных преципитаторов или триггеров воспаления кишечника.

Поэтому, хотя в постоянном количестве исследований описан вирусный состав кишечной микробиоты в стуле человека, в основном с упором на бактериофаги, все еще необходимо определить весь эукариотический виром, который колонизирует слизистую оболочку кишечника пациентов с ВЗК и какая популяция кишечных клеток в основном поражена. До сих пор возникновение кишечных вирусных инфекций оценивалось только в когортах пациентов с ВЗК с длительным хроническим воспалением кишечника. Однако в этих исследованиях либо иммунодепрессанты, либо стрессовые состояния, вызванные заболеванием, могли привести к активации латентных вирусных инфекций, таких как гепатиты В и С (ВГВ и ВГС), цитомегаловирус (ЦМВ) и вирус Эпштейна-Бар (ВЭБ). . Например, недавний метагеномный анализ слизистой оболочки толстой кишки показал, что Herpesviridae являются наиболее богатым вирусным сообществом у пациентов с ВЗК. Тем не менее, поскольку в этих работах большинство включенных в исследование пациентов находились на фармакологическом лечении и не были диагностированы на ранней стадии, идентификация любой предполагаемой вирусной сущности, ответственной за возникновение ВЗК, могла быть неточной.

Роль вирусов в возникновении и поддержании болезней была подтверждена для опухолей, так что известно, что на вирусные инфекции приходится около 20% глобального бремени рака. Подобно желудочно-кишечным расстройствам, также и в опухолях бактерии и вирусы не только влияют друг на друга, приводя к преобладанию или уменьшению количества определенных видов микробов, но они также синергетически воздействуют на иммунный ответ хозяина.

В целом, эти доказательства проливают свет на новое понимание роли вирома кишечника в запуске иммунного ответа, вероятно, придавая хозяину «вирусоспецифическую генетическую предрасположенность» (виротип), восприимчивую к развитию ВЗК. Следовательно, такой аспект патогенеза ВЗК требует дальнейших исследований.

Это предложение направлено на всесторонний метагеномный анализ популяции отдельных клеток слизистой оболочки кишечника большой группы молодых пациентов с ВЗК, ранее не получавших лечения, при первом диагнозе, чтобы выяснить, какие клетки поражены эукариотическими вирусами на начальных фазах развития ВЗК и как они может влиять на иммунный ответ всей слизистой оболочки, что в конечном итоге приводит к хроническому воспалению кишечника. Полученные результаты станут значительным шагом вперед по сравнению с предыдущими исследованиями, поскольку они прольют свет на новые молекулярные механизмы, с помощью которых эукариотические вирусы могут вызывать хроническое воспаление кишечника, прокладывая путь к разработке новых биомаркеров для диагностики и лекарств для лечение ВЗК.