Gut Virome jako czynnik wyzwalający IBD: od metagenomiki do patogenezy

Ludzkie jelita są stopniowo kolonizowane po urodzeniu przez kilka szczepów drobnoustrojów, które zmieniają się w ciągu życia w zależności od stanu anatomicznego, diety i odżywienia. Zmiany w składzie mikroflory jelitowej (dysbioza) są dobrze znanymi czynnikami przyczyniającymi się do patogenezy zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak nieswoiste zapalenie jelit (IBD), w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) i choroba Leśniowskiego-Crohna (CD). W rzeczywistości stwierdzono, że bakterie, grzyby, archeony i wirusy, wszystkie zamieszkujące ludzkie jelita, kontrolują homeostazę jelitową, z ciągłą interakcją patogen-gospodarz, która skutkuje zarówno efektami lokalnymi (śluzówkowymi i luminalnymi), jak i ogólnoustrojowymi (metaboliczne i odżywcze). .

Chociaż bakterie zawsze przyciągały największą uwagę w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych, wirusowy składnik ludzkiego mikrobiomu jelitowego, określany jako „wirom jelitowy”, jest niedostatecznie zbadany. Społeczność wirusowa mikroflory składa się głównie z wirusów infekujących prokariota (bakteriofagi), co czyni jelita dynamiczną strukturą społeczności, charakteryzującą się ciągłymi „interakcjami drapieżnik-ofiara”, które powodują poziomy transfer genów (wirusy do bakterii) lub modyfikację w składu bakteryjnego mikroflory, wpływając zarówno na zdrowie, jak i na chorobę.

Oprócz bakteriofagów, wirom jelitowy zawiera również wirusy eukariotyczne oparte na DNA i RNA, które są zdolne do bezpośredniego przekazywania informacji genetycznej do komórek gospodarza i wykazano, że są one związane z patogenezą zarówno UC, jak i CD. Ponadto wykazano, że wirusy eukariotyczne przyczyniają się do dysbiozy jelitowej u myszy niosących mutacje w genach Il10 lub Atg16L1 związanych z IBD, co sugeruje, że wirom jelitowy może współpracować z czynnikami genetycznymi, ostatecznie prowadząc do przewlekłego zapalenia jelit.

Wykazano, że zmiany składu wiromu jelitowego występują również w warunkach patogennych. W rzeczywistości, poprzez ukierunkowaną analizę głębokiego sekwencjonowania stolców od pacjentów z CD i UC, Norman i współpracownicy wykazali nie tylko, że skład wiromu był specyficzny dla choroby i kohorty, ale także, że jego odmiany przyczyniły się do dysbiozy jelitowej. Jednak to badanie jest niekompletne, ponieważ wykorzystuje jedynie analizę metagenomiczną sekwencji DNA, ignorując w ten sposób wirusy RNA, takie jak Norowirus i Astrowirus, wcześniej sugerowane jako potencjalne czynniki wytrącające lub wyzwalające zapalenie jelit.

Dlatego też, chociaż spójna liczba badań opisała skład wirusowy mikroflory jelitowej w ludzkim kale, skupiając się głównie na bakteriofagach, cały wirom eukariotyczny, który kolonizuje błonę śluzową jelit pacjentów z IBD i którego populacja komórek jelitowych jest głównie dotknięta, nadal wymaga zdefiniowania. Dotychczas występowanie zakażeń wirusowych jelit oceniano jedynie w kohortach chorych na NZJ z długotrwałym przewlekłym zapaleniem jelit. Jednak w tych badaniach albo leki immunosupresyjne, albo stany stresowe wywołane chorobą mogły prowadzić do aktywacji utajonych infekcji wirusowych, takich jak zapalenie wątroby typu B i C (HBV i HCV), wirus cytomegalii (CMV) i wirus Epsteina-Bar (EBV) . Na przykład niedawna analiza metagenomiczna błony śluzowej okrężnicy wykazała, że ​​Herpesviridae jest najbardziej wzbogaconą społecznością wirusową u pacjentów z IBD. Niemniej jednak, ponieważ w tych pracach większość włączonych pacjentów była poddawana leczeniu farmakologicznemu i nie została wcześnie zdiagnozowana, identyfikacja jakiejkolwiek domniemanej jednostki wirusowej odpowiedzialnej za początek IBD mogła nie być dokładna.

Rola wirusów w wywoływaniu i podtrzymywaniu chorób została potwierdzona w przypadku nowotworów, więc wiadomo, że infekcje wirusowe odpowiadają za około 20% globalnego obciążenia nowotworami. Podobnie jak w przypadku zaburzeń żołądkowo-jelitowych, również w nowotworach bakterie i wirusy nie tylko wpływają na siebie nawzajem, prowadząc do występowania lub redukcji określonych gatunków drobnoustrojów, ale także synergistycznie wpływają na odpowiedź immunologiczną gospodarza.

Ogólnie rzecz biorąc, te dowody rzucają nowe światło na nowe spostrzeżenia na temat roli wiromu jelitowego w wyzwalaniu odpowiedzi immunologicznej, prawdopodobnie nadając gospodarzowi „specyficzne dla wirusa predyspozycje genetyczne” (virotyp) podatne na rozwój IBD. Dlatego ten aspekt patogenezy IBD zdecydowanie uzasadnia dalsze badania.

Ta propozycja ma na celu kompleksową analizę metagenomiczną populacji pojedynczych komórek błony śluzowej jelit z dużej kohorty nieleczonych młodych pacjentów z IBD w ich pierwszej diagnozie, aby odkryć, które komórki są dotknięte wirusami eukariotycznymi w początkowych fazach początku IBD i jak one może wpływać na odpowiedź immunologiczną całej błony śluzowej, prowadząc ostatecznie do przewlekłego zapalenia jelit. Uzyskane wyniki będą stanowić znaczący krok naprzód w stosunku do poprzednich badań, ponieważ rzucą światło na nowe mechanizmy molekularne, poprzez które wirusy eukariotyczne mogą prowadzić do przewlekłego zapalenia jelit, torując drogę do opracowania nowych biomarkerów do diagnostyki i leków na leczenie IBD.