El viroma intestinal como desencadenante de la EII: de la metagenómica a la patogénesis

El intestino humano se coloniza progresivamente después del nacimiento por varias cepas microbianas que cambian durante la vida según el estado anatómico, dietético y nutricional. Las alteraciones en la composición de la microbiota intestinal (disbiosis) contribuyen de manera reconocida a la patogenia de los trastornos gastrointestinales, como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), incluida la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). De hecho, se descubrió que las bacterias, los hongos, las arqueas y los virus, que pueblan el intestino humano, controlan la homeostasis intestinal, con una interacción continua entre el patógeno y el huésped que produce efectos tanto locales (mucosos y luminales) como sistémicos (metabólicos y nutricionales). .

Aunque las bacterias siempre han ganado la mayor atención en los trastornos gastrointestinales, el componente viral del microbioma intestinal humano, denominado "viroma intestinal", está poco estudiado. La comunidad viral de la microbiota está compuesta principalmente por virus que infectan procarióticos (bacteriófagos), lo que convierte al intestino en una estructura de comunidad dinámica, caracterizada por continuas "interacciones depredador-presa" que provocan la transferencia horizontal de genes (virus a bacterias) o la modificación en la composición bacteriana de la microbiota, repercutiendo tanto en la salud como en la enfermedad.

Además de los bacteriófagos, el viroma intestinal alberga también virus dirigidos a eucariotas basados ​​en ADN y ARN capaces de transferir directamente su información genética a las células huésped, y se ha demostrado que están asociados con la patogenia de la CU y la EC. Además, se ha demostrado que los virus eucariotas contribuyen a la disbiosis intestinal en ratones portadores de mutaciones en los genes Il10 o Atg16L1 asociados con la EII, lo que sugiere que el viroma intestinal podría cooperar con factores genéticos, lo que en última instancia conduce a una inflamación intestinal crónica.

Se ha demostrado que también se producen variaciones en la composición del viroma intestinal en condiciones patógenas. De hecho, mediante un análisis de secuenciación profunda de heces de pacientes con EC y CU, Norman y sus colegas demostraron no solo que la composición del viroma era específica de la enfermedad y la cohorte, sino también que sus variaciones contribuyeron a la disbiosis intestinal. Sin embargo, este estudio está incompleto, ya que explota el análisis metagenómico de las secuencias de ADN únicamente, ignorando así los virus de ARN, como el Norovirus y el Astrovirus, previamente sugeridos como posibles precipitadores o desencadenantes de la inflamación intestinal.

Por lo tanto, aunque un número consistente de estudios describió la composición viral de la microbiota intestinal en las heces humanas, centrándose principalmente en los bacteriófagos, aún debe definirse todo el viroma eucariota que coloniza la mucosa intestinal de los pacientes con EII y qué población de células intestinales se ve principalmente afectada. Hasta ahora, la aparición de infecciones virales intestinales se ha evaluado solo en cohortes de pacientes con EII con inflamación intestinal crónica de larga duración. Sin embargo, en estos estudios, los inmunosupresores o las condiciones estresantes inducidas por la enfermedad pueden haber provocado la activación de infecciones virales latentes como las de la hepatitis B y C (VHB y VHC), el citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein-Bar (EBV). . Por ejemplo, un análisis metagenómico reciente de las mucosas colónicas reveló que Herpesviridae es la comunidad viral más rica en pacientes con EII. No obstante, dado que en estos trabajos la mayoría de los pacientes incluidos estaban bajo tratamiento farmacológico y no diagnosticados precozmente, la identificación de cualquier entidad viral putativa responsable de la aparición de la EII podría no haber sido precisa.

Se ha confirmado el papel de los virus en la causa y el mantenimiento de enfermedades para los tumores, por lo que se sabe que las infecciones virales son responsables de aproximadamente el 20% de la carga mundial de cáncer. De manera similar a los trastornos gastrointestinales, también en los tumores, las bacterias y los virus no solo se influyen entre sí, lo que conduce a una prevalencia o reducción de especies de microbios específicas, sino que también tienen un impacto sinérgico en la respuesta inmune del huésped.

En general, estas pruebas arrojan luz sobre nuevos conocimientos sobre el papel del viroma intestinal en el desencadenamiento de una respuesta inmunitaria, al conferir probablemente al huésped una "predisposición genética específica del virus" (virotipo) susceptible al desarrollo de EII. Por lo tanto, tal aspecto de la patogenia de la EII justifica fuertemente más investigaciones.

Esta propuesta tiene como objetivo un análisis metagenómico integral de la población unicelular de la mucosa intestinal de una gran cohorte de pacientes jóvenes con EII sin tratamiento previo en su primer diagnóstico para descubrir qué células se ven afectadas por los virus eucariotas en las fases iniciales del inicio de la EII y cómo puede influir en la respuesta inmune de toda la mucosa, lo que eventualmente conduce a la inflamación intestinal crónica. Los resultados obtenidos supondrán un importante paso adelante con respecto a los estudios anteriores, ya que arrojarán luz sobre nuevos mecanismos moleculares a través de los cuales los virus eucariotas pueden conducir a la inflamación crónica intestinal, allanando el camino para el desarrollo de nuevos biomarcadores para el diagnóstico y fármacos para el tratamiento de la EII.