Il viroma intestinale come trigger per IBD: dalla metagenomica alla patogenesi

L'intestino umano è progressivamente colonizzato dopo la nascita da diversi ceppi microbici che cambiano durante la vita in base agli stati anatomici, dietetici e nutrizionali. Le alterazioni nella composizione del microbiota intestinale (disbiosi) sono ben note contributori alla patogenesi dei disturbi gastrointestinali, come la malattia infiammatoria intestinale (IBD), tra cui la colite ulcerosa (CU) e la malattia di Crohn (CD). Infatti, è stato scoperto che batteri, funghi, archei e virus, tutti presenti nell'intestino umano, controllano l'omeostasi intestinale, con una continua interazione patogeno-ospite che si traduce in effetti sia locali (mucosi e luminali) che sistemici (metabolici e nutrizionali). .

Sebbene i batteri abbiano sempre ottenuto la massima attenzione nei disturbi gastrointestinali, la componente virale del microbioma intestinale umano, chiamata "viroma intestinale", è poco studiata. La comunità virale del microbiota è composta principalmente da virus infettanti i procarioti (batteriofagi), rendendo così l'intestino una struttura di comunità dinamica, caratterizzata da continue "interazioni predatore-preda" che causano o trasferimento genico orizzontale (da virus a batteri) o modificazione la composizione batterica del microbiota, con un impatto sia sulla salute che sulla malattia.

Oltre ai batteriofagi, il viroma intestinale ospita anche virus eucariotici a base di DNA e RNA in grado di trasferire direttamente le loro informazioni genetiche alle cellule ospiti e dimostrato di essere associato alla patogenesi sia della CU che della CD. Inoltre, è stato dimostrato che i virus eucariotici contribuiscono alla disbiosi intestinale nei topi portatori di mutazioni nei geni Il10 o Atg16L1 associati all'IBD, suggerendo che il viroma intestinale potrebbe cooperare con fattori genetici, portando infine a un'infiammazione intestinale cronica.

È stato dimostrato che variazioni nella composizione del viroma intestinale si verificano anche in condizioni patogene. Infatti, mediante un'analisi mirata di sequenziamento profondo delle feci di pazienti con MC e UC, Norman e colleghi hanno dimostrato non solo che la composizione del viroma era specifica per malattia e coorte, ma anche che le sue variazioni contribuivano alla disbiosi intestinale. Tuttavia, questo studio è incompleto, poiché sfrutta solo l'analisi metagenomica delle sequenze di DNA, ignorando quindi i virus a RNA, come Norovirus e Astrovirus, precedentemente suggeriti come potenziali precipitatori o fattori scatenanti dell'infiammazione intestinale.

Pertanto, sebbene un numero consistente di studi descriva la composizione virale del microbiota intestinale nelle feci umane, concentrandosi principalmente sui batteriofagi, l'intero viroma eucariotico che colonizza la mucosa intestinale dei pazienti con IBD e quale popolazione di cellule intestinali è principalmente interessata deve ancora essere definito. Finora, l'insorgenza di infezioni virali intestinali è stata valutata solo in coorti di pazienti con IBD con infiammazione intestinale cronica di lunga durata. Tuttavia, in questi studi, gli immunosoppressori o le condizioni di stress indotte dalla malattia possono aver portato all'attivazione di infezioni virali latenti come quelle da epatite B e C (HBV e HCV), citomegalovirus (CMV) e virus di Epstein-Bar (EBV) . Ad esempio, una recente analisi metagenomica sulle mucose del colon ha rivelato che gli Herpesviridae sono la comunità virale più arricchita nei pazienti con IBD. Tuttavia, poiché in questi lavori la maggior parte dei pazienti arruolati era in trattamento farmacologico e non diagnosticata precocemente, l'identificazione di un'eventuale entità virale responsabile dell'insorgenza di IBD potrebbe non essere stata accurata.

Il ruolo dei virus nel causare e sostenere le malattie è stato confermato per i tumori, tanto che si sa che le infezioni virali sono responsabili di circa il 20% del carico globale di cancro. Analogamente ai disturbi gastrointestinali, anche nei tumori batteri e virus non solo si influenzano a vicenda portando a una prevalenza o riduzione di specifiche specie microbiche, ma hanno anche un impatto sinergico sulla risposta immunitaria dell'ospite.

Nel complesso, queste prove fanno luce su nuove intuizioni sul ruolo del viroma intestinale nell'innescare una risposta immunitaria, probabilmente conferendo all'ospite una "predisposizione genetica specifica del virus" (virotipo) suscettibile allo sviluppo di IBD. Pertanto, tale aspetto della patogenesi delle IBD merita fortemente ulteriori indagini.

Questa proposta mira a un'analisi metagenomica completa della popolazione unicellulare delle mucose intestinali da un'ampia coorte di giovani pazienti naïve al trattamento con IBD alla loro prima diagnosi per scoprire quali cellule sono affette da virus eucariotici nelle fasi iniziali dell'insorgenza di IBD e come può influenzare la risposta immunitaria dell'intera mucosa, portando infine all'infiammazione intestinale cronica. I risultati ottenuti rappresenteranno un significativo passo avanti rispetto agli studi precedenti perché faranno luce su nuovi meccanismi molecolari attraverso i quali i virus eucarioti possono portare all'infiammazione cronica intestinale, aprendo la strada allo sviluppo di nuovi biomarcatori per la diagnosi e farmaci per la trattamento dell'IBD.