Suolistovirus IBD:n laukaisijana: Metagenomiikasta patogeneesiin

Ihmisen suolistoa kolonisoivat asteittain syntymän jälkeen useat mikrobikannat, jotka muuttuvat eliniän aikana anatomisen, ruokavalion ja ravitsemustilan mukaan. Muutokset suoliston mikrobiotan koostumuksessa (dysbioosi) ovat hyvin tunnettuja gastrointestinaalisten häiriöiden, kuten tulehduksellisen suolistosairauden (IBD), mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus (UC) ja Crohnin tauti (CD), patogeneesiä. Itse asiassa bakteerien, sienten, arkkien ja virusten, jotka kaikki asustavat ihmisen suolistossa, havaittiin säätelevän suoliston homeostaasia jatkuvalla patogeenien ja isäntävuorovaikutuksella, joka johtaa sekä paikallisiin (limakalvoihin ja luminaalisiin) että systeemisiin (metabolisiin ja ravitsemuksellisiin) vaikutuksiin. .

Vaikka bakteerit ovat aina saaneet eniten huomiota maha-suolikanavan sairauksissa, ihmisen suoliston mikrobiomin viruskomponenttia, jota kutsutaan "suoliviromiksi", ei ole tutkittu. Mikrobiootan virusyhteisö koostuu pääasiassa prokaryootteja infektoivista viruksista (bakteriofageista), mikä tekee suolistosta dynaamisen yhteisön rakenteen, jolle on tunnusomaista jatkuvat "petoeläin-saalisvuorovaikutukset", jotka aiheuttavat joko horisontaalista geeninsiirtoa (virukset bakteereihin) tai muutoksia mikrobiotan bakteerikoostumus, joka vaikuttaa sekä terveyteen että sairauksiin.

Bakteriofagien lisäksi suolistoviromi isännöi myös DNA- ja RNA-pohjaisia ​​eukaryootteihin kohdistuvia viruksia, jotka pystyvät siirtämään geneettisen tietonsa suoraan isäntäsoluihin ja joiden osoitettiin liittyvän sekä UC:n että CD:n patogeneesiin. Lisäksi eukaryoottisten virusten on osoitettu myötävaikuttavan suoliston dysbioosiin hiirillä, jotka kantavat mutaatioita IBD:hen liittyvissä Il10- tai Atg16L1-geeneissä, mikä viittaa siihen, että suolistoviromi saattaa toimia yhteistyössä geneettisten tekijöiden kanssa, mikä lopulta johtaa krooniseen suoliston tulehdukseen.

Suoliston viromin koostumuksessa on havaittu vaihteluita myös patogeenisissa olosuhteissa. Itse asiassa Norman ja kollegat osoittivat CD- ja UC-potilaiden ulosteiden kohdistetulla syväsekvensointianalyysillä, paitsi että viromikoostumus oli sairaus- ja kohorttispesifinen, myös että sen vaihtelut vaikuttivat suoliston dysbioosiin. Tämä tutkimus on kuitenkin epätäydellinen, koska se hyödyntää vain DNA-sekvenssien metagenomista analyysiä jättäen siten huomiotta RNA-virukset, kuten Norovirus ja Astrovirus, joita aiemmin ehdotettiin mahdollisiksi suoliston tulehduksen saostajiksi tai laukaisijoiksi.

Siksi, vaikka johdonmukainen määrä tutkimuksia kuvaili suoliston mikrobiotan viruskoostumusta ihmisen ulosteissa, keskittyen pääasiassa bakteriofaageihin, koko eukaryoottinen viromi, joka kolonisoi IBD-potilaiden suolen limakalvoa ja johon suoliston solupopulaatio on pääasiassa vaikuttanut, on edelleen määritettävä. Toistaiseksi suoliston virusinfektioiden esiintymistä on arvioitu vain IBD-potilaiden kohortteissa, joilla on pitkäkestoinen krooninen suolitulehdus. Näissä tutkimuksissa joko immunosuppressantit tai sairauden aiheuttamat stressiolosuhteet ovat saattaneet johtaa piilevien virusinfektioiden, kuten hepatiitti B- ja C-infektioiden (HBV ja HCV), sytomegaloviruksen (CMV) ja Epstein-Bar-viruksen (EBV) aktivoitumiseen. . Esimerkiksi äskettäinen paksusuolen limakalvojen metagenominen analyysi paljasti Herpesviridaen rikastuneimmaksi virusyhteisöksi IBD-potilailla. Siitä huolimatta, koska näissä töissä suurin osa tutkimukseen osallistuneista potilaista oli farmakologisten hoitojen alla eikä niitä ollut diagnosoitu varhain, minkä tahansa IBD:n puhkeamisesta vastuussa olevan oletetun virusyksikön tunnistaminen ei ehkä ole ollut tarkkaa.

Virusten rooli sairauksien aiheuttajana ja ylläpitäjänä on vahvistettu kasvainten osalta, joten virusinfektioiden tiedetään aiheuttavan noin 20 % maailmanlaajuisesta syöpätaakasta. Ruoansulatuskanavan sairauksien tapaan myös kasvaimissa bakteerit ja virukset eivät ainoastaan ​​vaikuta toisiinsa johtaen tiettyjen mikrobilajien esiintyvyyteen tai vähenemiseen, vaan ne vaikuttavat myös synergistisesti isännän immuunivasteeseen.

Kaiken kaikkiaan nämä todisteet valaisevat uusia oivalluksia suoliston viromin roolista immuunivasteen laukaisemisessa antamalla todennäköisesti isännälle "virusspesifisen geneettisen taipumuksen" (virotyypin), joka on herkkä IBD:n kehittymiselle. Siksi tällainen IBD-patogeneesin näkökohta vaatii vahvasti lisätutkimuksia.

Tämän ehdotuksen tavoitteena on kattava yksisolupopulaatioiden metagenominen analyysi suolen limakalvoista suurelta ryhmältä ennen hoitoa saamattomia nuoria IBD-potilaita heidän ensimmäisen diagnoosinsa yhteydessä selvittääkseen, mihin soluihin eukaryoottivirukset vaikuttavat IBD:n puhkeamisen alkuvaiheissa ja miten ne sairastuvat. voi vaikuttaa koko limakalvon immuunivasteeseen ja johtaa lopulta krooniseen suolistotulehdukseen. Saadut tulokset ovat merkittävä edistysaskel aiempiin tutkimuksiin verrattuna, koska ne valaisevat uusia molekyylimekanismeja, joiden kautta eukaryoottivirukset voivat johtaa suoliston krooniseen tulehdukseen, mikä avaa tietä uusien diagnosointiin tarkoitettujen biomarkkerien ja lääkkeiden kehittämiselle. IBD:n hoitoon.