Het darmviroom als trigger voor IBD: van metagenomics tot pathogenese

De menselijke darm wordt na de geboorte geleidelijk gekoloniseerd door verschillende microbiële stammen die tijdens het leven veranderen op basis van anatomische, voedings- en voedingsstatussen. Veranderingen in de samenstelling van de darmmicrobiota (dysbiose) zijn algemeen erkende bijdragen aan de pathogenese van gastro-intestinale stoornissen, zoals inflammatoire darmaandoeningen (IBD), waaronder colitis ulcerosa (UC) en de ziekte van Crohn (CD). In feite bleken bacteriën, schimmels, archaea en virussen, die allemaal de menselijke darm bevolken, de darmhomeostase te beheersen, met een continue wisselwerking tussen ziekteverwekker en gastheer die resulteert in zowel lokale (mucosale en luminale) als systemische (metabolische en nutritionele) effecten. .

Hoewel bacteriën altijd de meeste aandacht hebben gekregen bij gastro-intestinale aandoeningen, is de virale component van het menselijke darmmicrobioom, het "darmviroom" genoemd, onvoldoende bestudeerd. De virale gemeenschap van de microbiota bestaat voornamelijk uit prokaryote-infecterende virussen (bacteriofagen), waardoor de darm een ​​dynamische gemeenschapsstructuur wordt, gekenmerkt door continue "roofdier-prooi-interacties" die horizontale genoverdracht (virussen naar bacteriën) of modificatie in de bacteriële samenstelling van de microbiota, met gevolgen voor zowel gezondheid als ziekte.

Naast bacteriofagen herbergt het darmviroom ook op DNA en RNA gebaseerde eukaryote virussen die in staat zijn om hun genetische informatie direct over te dragen aan gastheercellen, en waarvan is aangetoond dat ze geassocieerd zijn met de pathogenese van zowel UC als CD. Bovendien is aangetoond dat eukaryote virussen bijdragen aan intestinale dysbiose bij muizen die mutaties dragen in de IBD-geassocieerde Il10- of Atg16L1-genen, wat suggereert dat het darmviroom zou kunnen samenwerken met genetische factoren, wat uiteindelijk zou kunnen leiden tot chronische darmontsteking.

Er is aangetoond dat variaties in de samenstelling van het darmviroom ook optreden bij pathogene aandoeningen. Door gerichte deep-sequencing-analyse van ontlasting van patiënten met CD en UC toonden Norman en collega's niet alleen aan dat de samenstelling van het viroom ziekte- en cohortspecifiek was, maar ook dat de variaties ervan bijdroegen aan intestinale dysbiose. Deze studie is echter onvolledig, aangezien het alleen gebruik maakt van metagenomische analyse van DNA-sequenties, waardoor RNA-virussen, zoals Norovirus en Astrovirus, die eerder werden gesuggereerd als potentiële precipitators of triggers van darmontsteking, worden genegeerd.

Daarom, hoewel een consistent aantal studies de virale samenstelling van de darmmicrobiota in menselijke ontlasting beschrijft, voornamelijk gericht op bacteriofagen, moet het hele eukaryote viroom dat de darmmucosa van IBD-patiënten koloniseert en welke darmcelpopulatie voornamelijk wordt aangetast, nog steeds worden gedefinieerd. Tot nu toe is het optreden van darmvirusinfecties alleen geëvalueerd in cohorten van IBD-patiënten met langdurige chronische darmontsteking. In deze onderzoeken kunnen immunosuppressiva of ziekte-geïnduceerde stresscondities echter hebben geleid tot de activering van latente virale infecties zoals die van hepatitis B en C (HBV en HCV), Cytomegalovirus (CMV) en Epstein-Bar-virus (EBV). . Een recente metagenomische analyse van colonslijmvliezen onthulde bijvoorbeeld Herpesviridae als de meest verrijkte virale gemeenschap bij IBD-patiënten. Desalniettemin, aangezien in deze werken de meeste van de ingeschreven patiënten farmacologische behandelingen ondergingen en niet vroeg werden gediagnosticeerd, was de identificatie van een vermeende virale entiteit die verantwoordelijk was voor het ontstaan ​​van IBD mogelijk niet nauwkeurig.

De rol van virussen bij het veroorzaken en in stand houden van ziekten is bevestigd voor tumoren, zodat bekend is dat virale infecties verantwoordelijk zijn voor ongeveer 20% van de wereldwijde kankerlast. Net als bij gastro-intestinale stoornissen, beïnvloeden ook in tumoren bacteriën en virussen niet alleen elkaar, wat leidt tot een prevalentie of vermindering van specifieke microbesoorten, maar ze hebben ook een synergetische invloed op de immuunrespons van de gastheer.

Over het algemeen werpen deze bewijsstukken licht op nieuwe inzichten in de rol van darmviroom bij het opwekken van een immuunrespons, door de gastheer waarschijnlijk een "virusspecifieke genetische aanleg" (virotype) te verlenen die vatbaar is voor IBD-ontwikkeling. Daarom rechtvaardigt een dergelijk aspect van IBD-pathogenese sterk verder onderzoek.

Dit voorstel beoogt een alomvattende metagenomische analyse van de eencellige populatie van darmslijmvliezen van een groot cohort van niet eerder behandelde jonge patiënten met IBD bij hun eerste diagnose om te ontdekken welke cellen worden aangetast door eukaryote virussen in de beginfase van het begin van IBD en hoe ze kan de immuunrespons van het hele slijmvlies beïnvloeden, wat uiteindelijk leidt tot de chronische darmontsteking. De verkregen resultaten zullen een belangrijke stap voorwaarts betekenen ten opzichte van de eerdere studies, omdat ze licht zullen werpen op nieuwe moleculaire mechanismen waardoor eukaryote virussen kunnen leiden tot chronische darmontsteking, wat de weg vrijmaakt voor de ontwikkeling van nieuwe biomarkers voor de diagnose en geneesmiddelen voor de behandeling van IBD.