Tarmvirom som en udløser for IBD: Fra metagenomik til patogenese

Den menneskelige tarm koloniseres gradvist efter fødslen af ​​adskillige mikrobielle stammer, der ændrer sig i løbet af levetiden i henhold til anatomiske, kost- og ernæringsmæssige status. Ændringer i tarmmikrobiotasammensætningen (dysbiose) er velkendte bidragydere til patogenesen af ​​mave-tarmsygdomme, såsom inflammatorisk tarmsygdom (IBD), herunder colitis ulcerosa (UC) og Crohns sygdom (CD). Faktisk viste det sig, at bakterier, svampe, archaea og vira, som alle befolker den menneskelige tarm, kontrollerer tarmhomeostase med et kontinuerligt patogen-værts-samspil, der resulterer i både lokale (slimhinde- og luminale) og systemiske (metaboliske og ernæringsmæssige) effekter .

Selvom bakterier altid har fået den største opmærksomhed i mave-tarmsygdomme, er den virale komponent i det menneskelige tarmmikrobiom, kaldet "tarmviromet", understuderet. Det virale samfund i mikrobiotaen er hovedsageligt sammensat af prokaryot-inficerende vira (bakteriofager), hvilket gør tarmen til en dynamisk samfundsstruktur, karakteriseret ved kontinuerlige "rovdyr-bytte-interaktioner", der forårsager enten horisontal genoverførsel (vira til bakterier) eller modifikation i mikrobiotaens bakterielle sammensætning, hvilket påvirker både sundhed og sygdom.

Udover bakteriofager er tarmviromet også vært for DNA- og RNA-baserede eukaryote-målretningsvira, der er i stand til direkte at overføre deres genetiske information til værtsceller og har vist sig at være forbundet med patogenesen af ​​både UC og CD. Ydermere har eukaryote vira vist sig at bidrage til intestinal dysbiose hos mus, der bærer mutationer i de IBD-associerede Il10- eller Atg16L1-gener, hvilket tyder på, at tarmviromet kan samarbejde med genetiske faktorer, hvilket i sidste ende fører til kronisk tarmbetændelse.

Variationer i tarmviromsammensætning har vist sig også at forekomme under patogene tilstande. Faktisk påviste Norman og kolleger ved målrettet dyb-sekventeringsanalyse af afføring fra patienter med CD og UC ikke kun, at viromsammensætningen var sygdoms- og kohortespecifik, men også at dens variationer bidrog til tarmdysbiose. Denne undersøgelse er imidlertid ufuldstændig, da den kun udnytter metagenomisk analyse af DNA-sekvenser, og dermed ignorerer RNA-vira, såsom Norovirus og Astrovirus, der tidligere er foreslået som potentielle præcipitatorer eller udløsere af tarmbetændelse.

Derfor, selvom et konsekvent antal undersøgelser beskrev den virale sammensætning af tarmmikrobiotaen i menneskelig afføring, hovedsageligt med fokus på bakteriofager, skal hele det eukaryote virom, der koloniserer tarmslimhinden hos IBD-patienter, og hvilken tarmcellepopulation, der hovedsageligt er påvirket, stadig defineres. Indtil videre er forekomsten af ​​tarmvirusinfektioner kun blevet evalueret i kohorter af IBD-patienter med langvarig kronisk tarmbetændelse. I disse undersøgelser kan enten immunsuppressiva eller sygdomsinducerede stresstilstande have ført til aktivering af latente virale infektioner såsom dem fra hepatitis B og C (HBV og HCV), Cytomegalovirus (CMV) og Epstein-Bar virus (EBV) . For eksempel afslørede en nylig metagenomisk analyse af tyktarmsslimhinder Herpesviridae som det mest berigede virale samfund hos IBD-patienter. Ikke desto mindre, da de fleste af de indskrevne patienter i disse værker var under farmakologiske behandlinger og ikke tidligt diagnosticeret, har identifikationen af ​​enhver formodet viral enhed, der er ansvarlig for begyndelsen af ​​IBD, muligvis ikke været nøjagtig.

Vira's rolle i at forårsage og opretholde sygdomme er blevet bekræftet for tumorer, så virusinfektioner vides at være ansvarlige for omkring 20% ​​af den globale kræftbyrde. I lighed med gastrointestinale lidelser påvirker bakterier og vira ikke kun hinanden i tumorer, hvilket fører til en forekomst eller reduktion af specifikke mikrobearter, men de påvirker også synergistisk værtens immunrespons.

Samlet set kaster disse beviser lys over nye indsigter i tarmviroms rolle i at udløse et immunrespons, ved sandsynligvis at give værten en "virusspecifik genetisk disposition" (virotype), der er modtagelig for IBD-udvikling. Derfor berettiger et sådant aspekt af IBD-patogenese stærkt yderligere undersøgelser.

Dette forslag sigter mod en omfattende enkeltcellet populationsmetagenomisk analyse af tarmslimhinder fra en stor kohorte af behandlingsnaive unge patienter med IBD ved deres første diagnose for at opdage, hvilke celler der er påvirket af eukaryote vira i de indledende faser af IBD-debut, og hvordan de kan påvirke hele slimhindens immunrespons, hvilket i sidste ende fører til den kroniske tarmbetændelse. De opnåede resultater vil repræsentere et væsentligt skridt fremad i forhold til de tidligere undersøgelser, fordi de vil kaste lys over nye molekylære mekanismer, hvorigennem eukaryote vira kan føre til kronisk tarmbetændelse, hvilket baner vejen for udviklingen af ​​nye biomarkører til diagnosticering og lægemidler til behandling af IBD.