Střevní virom jako spouštěč IBD: Od metagenomiky k patogenezi

Lidské střevo je po narození postupně kolonizováno několika mikrobiálními kmeny, které se v průběhu života mění podle anatomického, dietního a nutričního stavu. Změny ve složení střevní mikroflóry (dysbióza) jsou dobře známými přispěvateli k patogenezi gastrointestinálních poruch, jako je zánětlivé onemocnění střev (IBD), včetně ulcerózní kolitidy (UC) a Crohnovy choroby (CD). Ve skutečnosti bylo zjištěno, že bakterie, houby, archaea a viry, všechny osídlující lidské střevo, kontrolují střevní homeostázu s nepřetržitou souhrou patogen-hostitel, která má za následek jak lokální (slizniční a luminální), tak systémové (metabolické a nutriční) účinky. .

Ačkoli bakterie vždy získávaly největší pozornost při gastrointestinálních poruchách, virová složka lidského střevního mikrobiomu, nazývaná „střevní virom“, je málo prozkoumána. Virové společenstvo mikrobioty se skládá hlavně z virů infikujících prokaryoty (bakteriofágy), což činí střevo dynamickou strukturou komunity, charakterizovanou nepřetržitými „interakcemi predátor-kořist“, které způsobují buď horizontální přenos genů (viry na bakterie) nebo modifikaci ve střevě. bakteriální složení mikrobioty, které má dopad na zdraví i nemoci.

Kromě bakteriofágů hostí střevní virom také eukaryotické cílené viry založené na DNA a RNA, které jsou schopny přímo přenášet svou genetickou informaci do hostitelských buněk a bylo prokázáno, že je spojen s patogenezí jak UC, tak CD. Dále se ukázalo, že eukaryotické viry přispívají ke střevní dysbióze u myší nesoucích mutace v IBD-asociovaných I110 nebo Atg16L1 genech, což naznačuje, že střevní virom může spolupracovat s genetickými faktory, což nakonec vede k chronickému střevnímu zánětu.

Ukázalo se, že změny ve složení střevních viromů se vyskytují také v patogenních podmínkách. Ve skutečnosti pomocí cílené hloubkové sekvenační analýzy stolice od pacientů s CD a UC Norman a kolegové prokázali nejen to, že složení viromu bylo specifické pro onemocnění a kohortu, ale také že jeho variace přispěly ke střevní dysbióze. Tato studie je však neúplná, protože využívá pouze metagenomickou analýzu sekvencí DNA, čímž ignoruje RNA viry, jako je Norovirus a Astrovirus, které byly dříve považovány za potenciální precipitátory nebo spouštěče střevního zánětu.

Proto, ačkoli konzistentní počet studií popisoval virové složení střevní mikroflóry v lidské stolici, zejména se zaměřením na bakteriofágy, je stále třeba definovat celý eukaryotický virom, který kolonizuje střevní sliznici pacientů s IBD a která populace střevních buněk je převážně postižena. Výskyt střevních virových infekcí byl zatím hodnocen pouze u kohort pacientů s IBD s dlouhotrvajícím chronickým střevním zánětem. V těchto studiích však imunosupresiva nebo stresové stavy vyvolané onemocněním mohly vést k aktivaci latentních virových infekcí, jako jsou infekce způsobené hepatitidou B a C (HBV a HCV), cytomegalovirem (CMV) a virem Epstein-Bar (EBV). . Například nedávná metagenomická analýza na sliznicích tlustého střeva odhalila Herpesviridae jako nejvíce obohacenou virovou komunitu u pacientů s IBD. Nicméně, protože v těchto pracích byla většina zařazených pacientů pod farmakologickou léčbou a nebyla včas diagnostikována, identifikace jakékoli domnělé virové entity zodpovědné za nástup IBD nemusela být přesná.

Úloha virů při způsobování a udržování nemocí byla potvrzena u nádorů, takže je známo, že virové infekce jsou zodpovědné za asi 20 % celosvětové zátěže rakovinou. Podobně jako u gastrointestinálních poruch i v nádorech se bakterie a viry nejen vzájemně ovlivňují, což vede k prevalenci či redukci konkrétních druhů mikrobů, ale synergicky ovlivňují i ​​imunitní odpověď hostitele.

Celkově tyto důkazy vrhají světlo na nové poznatky o úloze střevního viromu při spouštění imunitní reakce tím, že hostiteli pravděpodobně udělují „genetickou predispozici specifickou pro virus“ (virotyp) náchylnou k rozvoji IBD. Proto takový aspekt patogeneze IBD silně vyžaduje další zkoumání.

Tento návrh se zaměřuje na komplexní metagenomickou analýzu střevních sliznic u velké skupiny mladých pacientů s IBD, kteří dosud nebyli léčeni, při jejich první diagnóze, aby se zjistilo, které buňky jsou ovlivněny eukaryotickými viry v počátečních fázích nástupu IBD a jak může ovlivnit imunitní odpověď celé sliznice a nakonec vést k chronickému střevnímu zánětu. Získané výsledky budou představovat významný krok vpřed ve srovnání s předchozími studiemi, protože osvětlí nové molekulární mechanismy, jejichž prostřednictvím mohou eukaryotické viry vést k chronickému zánětu střeva, a připraví tak cestu k vývoji nových biomarkerů pro diagnostiku a léků pro léčbě IBD.