Das Darmvirom als Auslöser für IBD: Von der Metagenomik zur Pathogenese

Der menschliche Darm wird nach der Geburt nach und nach von mehreren Mikrobenstämmen besiedelt, die sich im Laufe des Lebens je nach anatomischem, diätetischem und ernährungsphysiologischem Zustand verändern. Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota (Dysbiose) tragen bekanntermaßen zur Pathogenese von Magen-Darm-Erkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), einschließlich Colitis ulcerosa (UC) und Morbus Crohn (CD), bei. Tatsächlich wurde festgestellt, dass Bakterien, Pilze, Archaeen und Viren, die alle den menschlichen Darm bevölkern, die Darmhomöostase steuern, mit einem kontinuierlichen Wechselspiel zwischen Krankheitserregern und Wirten, das sowohl lokale (Schleimhaut und Lumen) als auch systemische (Stoffwechsel und Ernährung) Auswirkungen hat .

Obwohl Bakterien bei Magen-Darm-Erkrankungen schon immer die größte Aufmerksamkeit erlangt haben, ist die virale Komponente des menschlichen Darmmikrobioms, die als „Darmvirom“ bezeichnet wird, wenig erforscht. Die virale Gemeinschaft der Mikrobiota besteht hauptsächlich aus prokaryoteninfizierenden Viren (Bakteriophagen), was den Darm zu einer dynamischen Gemeinschaftsstruktur macht, die durch kontinuierliche „Raubtier-Beute-Interaktionen“ gekennzeichnet ist, die entweder einen horizontalen Gentransfer (Viren zu Bakterien) oder eine Veränderung verursachen die bakterielle Zusammensetzung der Mikrobiota, die sich sowohl auf die Gesundheit als auch auf Krankheiten auswirkt.

Neben Bakteriophagen beherbergt das Darmvirom auch DNA- und RNA-basierte eukaryotische Viren, die ihre genetischen Informationen direkt auf Wirtszellen übertragen können und nachweislich mit der Pathogenese von UC und CD assoziiert sind. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass eukaryotische Viren bei Mäusen, die Mutationen in den IBD-assoziierten Genen Il10 oder Atg16L1 tragen, zur Darmdysbiose beitragen, was darauf hindeutet, dass das Darmvirom mit genetischen Faktoren zusammenwirken könnte, was letztendlich zu einer chronischen Darmentzündung führt.

Es wurde gezeigt, dass Variationen in der Zusammensetzung des Darmviroms auch bei pathogenen Erkrankungen auftreten. Tatsächlich zeigten Norman und Kollegen durch eine gezielte Tiefensequenzanalyse des Stuhls von Patienten mit Zöliakie und Colitis ulcerosa nicht nur, dass die Viromzusammensetzung krankheits- und kohortenspezifisch war, sondern auch, dass ihre Variationen zur Darmdysbiose beitrugen. Diese Studie ist jedoch unvollständig, da sie nur die metagenomische Analyse von DNA-Sequenzen nutzt und somit RNA-Viren wie Norovirus und Astrovirus ignoriert, die zuvor als potenzielle Auslöser oder Auslöser von Darmentzündungen vermutet wurden.

Obwohl eine konsistente Anzahl von Studien die virale Zusammensetzung der Darmmikrobiota im menschlichen Stuhl beschrieben haben, wobei der Schwerpunkt hauptsächlich auf Bakteriophagen lag, muss daher noch das gesamte eukaryotische Virom definiert werden, das die Darmschleimhaut von IBD-Patienten besiedelt und welche Darmzellpopulation hauptsächlich betroffen ist. Bisher wurde das Auftreten viraler Darminfektionen nur in Kohorten von IBD-Patienten mit langanhaltender chronischer Darmentzündung untersucht. In diesen Studien könnten jedoch entweder Immunsuppressiva oder krankheitsbedingte Stresszustände zur Aktivierung latenter Virusinfektionen wie Hepatitis B und C (HBV und HCV), Zytomegalievirus (CMV) und Epstein-Bar-Virus (EBV) geführt haben. . Beispielsweise ergab eine kürzlich durchgeführte metagenomische Analyse der Dickdarmschleimhäute, dass Herpesviridae die am stärksten angereicherte Virusgemeinschaft bei IBD-Patienten sind. Da sich in diesen Arbeiten jedoch die meisten der eingeschlossenen Patienten unter pharmakologischer Behandlung befanden und nicht frühzeitig diagnostiziert wurden, war die Identifizierung einer mutmaßlichen viralen Entität, die für den Ausbruch von IBD verantwortlich ist, möglicherweise nicht korrekt.

Die Rolle von Viren bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von Krankheiten wurde für Tumore bestätigt, so dass Virusinfektionen bekanntermaßen für etwa 20 % der weltweiten Krebslast verantwortlich sind. Ähnlich wie bei Magen-Darm-Erkrankungen beeinflussen sich Bakterien und Viren auch in Tumoren nicht nur gegenseitig, was zu einer Prävalenz oder Reduzierung spezifischer Mikrobenarten führt, sondern sie wirken sich auch synergetisch auf die Immunantwort des Wirts aus.

Insgesamt werfen diese Beweise Licht auf neue Erkenntnisse über die Rolle des Darmviroms bei der Auslösung einer Immunantwort, indem sie dem Wirt wahrscheinlich eine „virusspezifische genetische Veranlagung“ (Virotyp) verleihen, die für die Entwicklung von IBD anfällig ist. Daher bedarf dieser Aspekt der IBD-Pathogenese dringend weiterer Untersuchungen.

Dieser Vorschlag zielt auf eine umfassende metagenomische Einzelzellpopulationsanalyse der Darmschleimhäute einer großen Kohorte behandlungsnaiver junger Patienten mit IBD bei ihrer Erstdiagnose ab, um herauszufinden, welche Zellen in den Anfangsphasen des Ausbruchs von IBD von eukaryontischen Viren betroffen sind und wie kann die Immunantwort der gesamten Schleimhaut beeinflussen und schließlich zu einer chronischen Darmentzündung führen. Die erhaltenen Ergebnisse werden im Vergleich zu früheren Studien einen bedeutenden Fortschritt darstellen, da sie Aufschluss über neue molekulare Mechanismen geben, durch die eukaryotische Viren zu chronischen Darmentzündungen führen können, und den Weg für die Entwicklung neuartiger Biomarker für die Diagnose und Medikamente dafür ebnen Behandlung von IBD.