Le virome intestinal comme déclencheur des MII : de la métagénomique à la pathogenèse

L'intestin humain est progressivement colonisé après la naissance par plusieurs souches microbiennes qui évoluent au cours de la vie en fonction des statuts anatomiques, alimentaires et nutritionnels. Les altérations de la composition du microbiote intestinal (dysbiose) sont des contributeurs bien connus à la pathogenèse des troubles gastro-intestinaux, tels que les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), y compris la colite ulcéreuse (CU) et la maladie de Crohn (MC). En fait, les bactéries, les champignons, les archées et les virus, qui peuplent tous l'intestin humain, se sont avérés contrôler l'homéostasie intestinale, avec une interaction continue pathogène-hôte qui entraîne des effets à la fois locaux (muqueux et luminaux) et systémiques (métaboliques et nutritionnels). .

Bien que les bactéries aient toujours attiré la plus grande attention dans les troubles gastro-intestinaux, la composante virale du microbiome intestinal humain, appelée « virome intestinal », est sous-étudiée. La communauté virale du microbiote est principalement composée de virus infectant les procaryotes (bactériophages), faisant ainsi de l'intestin une structure communautaire dynamique, caractérisée par des « interactions prédateur-proie » continues qui provoquent soit un transfert horizontal de gènes (des virus vers les bactéries), soit une modification de la composition bactérienne du microbiote, impactant à la fois la santé et la maladie.

Outre les bactériophages, le virome intestinal héberge également des virus ciblant les eucaryotes à base d'ADN et d'ARN, capables de transférer directement leurs informations génétiques aux cellules hôtes et dont il a été démontré qu'ils sont associés à la pathogenèse de la CU et de la MC. De plus, il a été démontré que les virus eucaryotes contribuent à la dysbiose intestinale chez les souris porteuses de mutations dans les gènes Il10 ou Atg16L1 associés aux MICI, suggérant que le virome intestinal pourrait coopérer avec des facteurs génétiques, conduisant finalement à une inflammation intestinale chronique.

Il a été démontré que des variations dans la composition du virome intestinal se produisent également dans des conditions pathogènes. En fait, par une analyse ciblée de séquençage en profondeur des selles de patients atteints de MC et de CU, Norman et ses collègues ont démontré non seulement que la composition du virome était spécifique à la maladie et à la cohorte, mais aussi que ses variations contribuaient à la dysbiose intestinale. Cependant, cette étude est incomplète, car elle exploite uniquement l'analyse métagénomique des séquences d'ADN, ignorant ainsi les virus à ARN, tels que les norovirus et les astrovirus, précédemment suggérés comme précipitateurs ou déclencheurs potentiels de l'inflammation intestinale.

Par conséquent, bien qu'un nombre constant d'études aient décrit la composition virale du microbiote intestinal dans les selles humaines, en se concentrant principalement sur les bactériophages, l'ensemble du virome eucaryote qui colonise la muqueuse intestinale des patients atteints de MII et dont la population de cellules intestinales est principalement affectée reste à définir. Jusqu'à présent, la survenue d'infections virales intestinales n'a été évaluée que dans des cohortes de patients atteints de MII présentant une inflammation intestinale chronique de longue durée. Cependant, dans ces études, les immunosuppresseurs ou les conditions de stress induites par la maladie peuvent avoir conduit à l'activation d'infections virales latentes telles que celles de l'hépatite B et C (VHB et VHC), du cytomégalovirus (CMV) et du virus d'Epstein-Bar (EBV). . Par exemple, une analyse métagénomique récente sur les muqueuses du côlon a révélé que les Herpesviridae étaient la communauté virale la plus enrichie chez les patients atteints de MII. Néanmoins, étant donné que dans ces travaux, la plupart des patients inscrits étaient sous traitements pharmacologiques et n'étaient pas diagnostiqués tôt, l'identification de toute entité virale putative responsable de l'apparition de la MICI pourrait ne pas avoir été précise.

Le rôle des virus dans l'apparition et le maintien des maladies a été confirmé pour les tumeurs, de sorte que les infections virales sont connues pour être responsables d'environ 20 % du fardeau mondial du cancer. Semblables aux troubles gastro-intestinaux, également dans les tumeurs, les bactéries et les virus s'influencent non seulement mutuellement, entraînant une prévalence ou une réduction d'espèces microbiennes spécifiques, mais ils ont également un impact synergique sur la réponse immunitaire de l'hôte.

Dans l'ensemble, ces éléments de preuve mettent en lumière de nouvelles informations sur le rôle du virome intestinal dans le déclenchement d'une réponse immunitaire, en conférant probablement à l'hôte une "prédisposition génétique spécifique au virus" (virotype) susceptible de développer une MII. Par conséquent, un tel aspect de la pathogenèse des MII justifie fortement des investigations supplémentaires.

Cette proposition vise à une analyse métagénomique complète de la population unicellulaire des muqueuses intestinales d'une grande cohorte de jeunes patients naïfs de traitement atteints de MII lors de leur premier diagnostic afin de découvrir quelles cellules sont affectées par les virus eucaryotes dans les phases initiales de l'apparition de la MICI et comment ils peut influencer la réponse immunitaire de l'ensemble de la muqueuse, conduisant éventuellement à l'inflammation intestinale chronique. Les résultats obtenus représenteront une avancée significative par rapport aux études précédentes, car ils mettront en lumière de nouveaux mécanismes moléculaires par lesquels les virus eucaryotes peuvent entraîner une inflammation chronique de l'intestin, ouvrant la voie au développement de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic et de médicaments pour le traitement des MII.