抗がん免疫チェックポイント阻害における治療反応と免疫介在性有害事象の理解と予測：組織生検に基づく画像研究 (TADIG-R)

ICIによる治療により、2つの重要な研究分野が開かれる。1つ目は、これらの治療の有効性の予測に関するものであり、これらの治療は高価であり、毒性がないわけではないため、重要な公衆衛生上の問題である。 2 つ目は、制限的な可能性がある特定の免疫介在毒性の理解とその管理に関するものです。 このプロジェクトは、さまざまな研究者によって実施され、ブレストにあるBリンパ球・自己免疫・免疫療法（LBAI）研究ユニット（UMR 1227）内で調整されたいくつかの研究をまとめて、反応と免疫反応に関与する組織関係者の特徴を明らかにする予定です。予測因子を確立するために、誘発毒性を調べます。

1. ICIに対する抗腫瘍反応に関与する組織プレーヤー。 治療開始前および最初の数か月間の両方で、ICI に対する反応を予測することは、特に治療の最初の数週間での偽進行の可能性を考慮すると、依然として大きな課題です。 これらの分子の適応症は拡大し続けており、化学療法や標的療法との組み合わせに新たな可能性が期待されているため、この問題は非常に重要です。 胃がんなどの消化器がんでは、腫瘍の免疫微小環境とICIへの反応との相関関係は比較的ほとんど研究されておらず、特に腫瘍内リンパ球（TIL）の予後値に関しては矛盾するデータが存在する。間質に存在します。 腫瘍内制御性 T 細胞は、腫瘍内 CD8+ T 細胞とは対照的に、ICI に対する応答にマイナスの影響を与える可能性があり、制御性 T 細胞/T 細胞 CD8+ 比が予後に影響を及ぼす可能性があります。 対照的に、制御性 T 細胞の間質浸潤はプラスの効果をもたらす可能性があります。 胃癌における M1 マクロファージとは対照的に、抗腫瘍 M2 マクロファージの高い浸潤は、いくつかの固形癌における生存率の低下と関連しています。 肝細胞癌では、腫瘍細胞による PDL1 発現は低く不均一ですが、自然免疫細胞などの宿主細胞による PDL1 発現は CD8+ T 細胞の細胞傷害活性を阻害する可能性があります。 M1 マクロファージの役割は依然として不明です。
2. 免疫媒介毒性に関与する組織プレーヤー。 ICIは免疫系の自然なチェックポイントを阻害することで抗腫瘍反応を高めますが、これは末梢寛容機構の喪失にもつながり、そのためすべての臓器に影響を及ぼし、模倣する可能性のある免疫誘発性副作用（irAE）の出現にもつながります。本物の自己免疫疾患。 使用する ICI に応じて、irAE の種類と頻度は異なり、その頻度は抗 PD-(L)-1 では最大 70%、抗 CTLA-4 では最大 90% です。 消化管は皮膚に次いで2番目に頻繁に影響を受ける臓器であり、免疫誘発性の下痢や大腸炎が発生し、肉眼的特徴はクローン病と共通しています。 患者の約 6% は、さまざまな表現型を伴うリウマチ性疾患を呈する可能性があり、最も多くの場合、多発性関節炎、リウマチ性多発筋痛 (PMR)、または大関節の乏関節炎を模倣します。 irAE の出現を説明するためにいくつかの仮説が提唱されていますが、そのほとんどは ICI の作用機序による T 細胞エフェクターに基づいています。 腫瘍抗原と自己抗原の間の交差反応性の仮説は、例えば転移性黒色腫の免疫療法下で発生する白斑の場合のように、腫瘍と非腫瘍メラノサイト間で抗原が共有される場合のirAEの発生を説明するために提唱されている。 制御性 T 細胞 (Treg) の役割も示唆されています。 ICI 開始時の循環 IL17 レベルも大腸炎のリスクと関連しています。 最近の 2 つの研究では、免疫組織化学および分離後のフローサイトメトリー技術を使用して、免疫誘発性関節炎からの滑膜生検を調査しました。 最初の実験では、メモリー T 細胞とマクロファージの存在が明らかになり、TNF α の生成が実証されました。 もう 1 つは、CD8 と比較して CD4 がわずかに過剰に存在する T 細胞、同等の割合の B 細胞、およびマクロファージを発見しました。 しかし、空間的次元で多数のマーカーを同時に研究することによって、関節滑膜内または消化粘膜内の炎症性浸潤を正確に特徴付けた研究はこれまでにありません。 また、例えば、ICIの皮膚毒性の場合の皮膚や、免疫誘発性乾燥症候群の場合の唾液腺でも、これは行われていない。
3. ハイペリオンのテクノロジー。 Hyperion イメージング技術は、ブレストの LBAI 研究ユニット (UMR1227) 内の革新的な技術であり、37 のマーカーの発現を組織スライド上で評価できるため、組織内の免疫細胞の部分集団を正確に定量化できます。 1 µm2 の解像度で細胞および細胞内レベルで測定します。