Förstå och förutse terapeutiskt svar och immunmedierade biverkningar vid immunkontrollhämning mot cancer: en vävnadsbiopsibaserad avbildningsstudie (TADIG-R)

Behandling med ICI öppnar två viktiga undersökningsområden: det första gäller förutsägelsen av effektiviteten av dessa behandlingar, en viktig folkhälsofråga, eftersom de är kostsamma och inte utan toxicitet; och det andra gäller förståelsen och därför hanteringen av specifika immunmedierade toxiciteter, som kan vara begränsande. Detta projekt kommer att sammanföra flera undersökningar, utförda av olika utredare och koordinerade inom B-lymfocyter, autoimmunitet och immunterapier (LBAI), forskningsenheten (UMR 1227) i Brest, för att karakterisera de vävnadsaktörer som är involverade i svaret och immunoterapin. -inducerade toxiciteter, för att fastställa prediktiva faktorer.

1. Vävnadsspelare involverade i antitumörsvaret på ICI. Att förutsäga svaret på ICI, både före behandlingsstart och under de första månaderna, är fortfarande en verklig utmaning, särskilt med tanke på möjligheten till pseudo-progression under de första veckorna av behandlingen. Denna fråga är inte desto mindre av avgörande betydelse, eftersom indikationerna för dessa molekyler fortsätter att expandera, med nya utsikter för deras kombination med kemoterapier eller riktade terapier. Korrelationen mellan tumörens immunmikromiljö och svar på ICI är relativt lite studerad i matsmältningscancer, såsom magcancer, där motstridiga data finns, särskilt om det prognostiska värdet av intratumörlymfocyter (TIL), som kan vara intratumör eller närvarande i stroman. Intratumorala regulatoriska T-celler kan ha en negativ effekt på svar på ICI, i motsats till intratumorala CD8+ T-celler, med en möjlig prognostisk påverkan av förhållandet regulatoriska T-celler/T-cell CD8+. Däremot kan det stromala infiltratet av regulatoriska T-celler ha en positiv effekt. Ett högt infiltrat av anti-tumör M2-makrofager har associerats med sämre överlevnad i flera solida cancerformer, i motsats till M1-makrofager i magcancer. I hepatocellulärt karcinom är PDL1-uttryck av tumörceller lågt och heterogent, men PDL1-uttryck av värdceller, såsom medfödda immunceller, kan hämma den cytotoxiska aktiviteten hos CD8+ T-celler. Rollen för M1-makrofager är fortfarande oklar.
2. Vävnadsspelare involverade i immunförmedlade toxiciteter. Genom att hämma immunsystemets naturliga kontrollpunkter ökar ICI antitumörsvaret, men detta leder också till en förlust av perifera toleransmekanismer och därför till uppkomsten av immuninducerade biverkningar (irAEs), som kan påverka alla organ och härma. äkta autoimmuna sjukdomar. Beroende på vilken ICI som används skiljer sig typen och frekvensen av irAE, med en frekvens på upp till 70 % för anti-PD-(L)-1 och upp till 90 % för anti-CTLA-4. Matsmältningskanalen är det näst mest drabbade organet efter huden, med förekomsten av immuninducerad diarré och kolit, som delar makroskopiska egenskaper med Crohns sjukdom. Ungefär 6 % av patienterna kan uppvisa reumatologisk inblandning, med en mängd olika fenotyper, som oftast efterliknar polyartrit, polymyalgia rheumatica (PMR) eller oligoartrit i de stora lederna. Flera hypoteser har lagts fram för att förklara uppkomsten av irAEs, varav de flesta är baserade på T-cellseffektorn på grund av ICI:s verkningsmekanism. Hypotesen om korsreaktivitet mellan ett tumörantigen och ett självantigen har lagts fram för att förklara förekomsten av irAEs, som till exempel i fall av vitiligo som inträffar under immunterapi vid metastaserande melanom, med antigener som delas mellan tumör- och icke-tumörmelanocyter. Rollen för regulatoriska T-celler (Tregs) har också föreslagits. Nivån av cirkulerande IL17 vid initiering av ICI har också associerats med risken för kolit. Två nyare studier har undersökt synovialbiopsier från immuninducerad artrit med användning av immunhistokemi och flödescytometritekniker efter disaggregering. Den första avslöjade närvaron av minnes-T-celler och makrofager och visade produktionen av TNF-alfa. Den andra fann T-celler, med CD4 något överrepresenterat jämfört med CD8, och B-celler i motsvarande proportion, såväl som makrofager. Emellertid har ingen studie någonsin exakt karakteriserat det inflammatoriska infiltratet, vare sig i artikulär synovium eller i matsmältningsslemhinnan, via den samtidiga studien av ett flertal markörer, med en rumslig dimension. Detta har inte heller gjorts i huden vid kutan toxicitet av ICI, eller i spottkörtlarna vid till exempel immuninducerat torrt syndrom.
3. Hyperion-teknik. Hyperion-avbildningsteknologin är en innovativ teknologi inom LBAI-forskningsenheten (UMR1227) i Brest, som gör det möjligt att bedöma uttrycket av 37 markörer på ett vävnadsobjektglas, och således att subpopulationerna av immunceller i en vävnad kan kvantifieras exakt, på cellulär och subcellulär nivå med en upplösning på 1 µm2.