항암 면역관문 억제에서 치료 반응 및 면역 매개 이상 반응의 이해 및 예측: 조직 생검 기반 영상 연구 (TADIG-R)

ICI에 의한 치료는 두 가지 중요한 연구 분야를 열어줍니다. 첫 번째는 비용이 많이 들고 독성이 없기 때문에 중요한 공중 보건 문제인 이러한 치료의 효능 예측에 관한 것입니다. 두 번째는 제한적일 수 있는 특정 면역 매개 독성의 이해와 관리에 관한 것입니다. 이 프로젝트는 반응 및 면역과 관련된 조직 요인을 특성화하기 위해 여러 조사관이 수행하고 B 림프구, 자가 면역 및 면역 요법(LBAI), Brest의 연구 단위(UMR 1227) 내에서 조정된 여러 조사를 함께 가져올 것입니다. -유도된 독성, 예측 요인을 설정하기 위해.

1. ICI에 대한 항종양 반응에 관여하는 조직 플레이어. 치료 시작 전과 처음 몇 달 동안 ICI에 대한 반응을 예측하는 것은 특히 치료 첫 몇 주 동안 유사 진행 가능성을 고려할 때 여전히 어려운 과제입니다. 그럼에도 불구하고 이 질문은 화학 요법 또는 표적 요법과의 조합에 대한 새로운 전망과 함께 이러한 분자에 대한 적응증이 계속 확장되고 있기 때문에 매우 중요합니다. 종양 면역 미세 환경과 ICI에 대한 반응 사이의 상관관계는 모순된 데이터가 존재하는 위암과 같은 소화기 암, 특히 종양 내 림프구(TIL)의 예후 가치에 대해 상대적으로 거의 연구되지 않았습니다. 기질에 존재. 종양 내 조절 T 세포는 조절 T 세포/T 세포 CD8+ 비율의 가능한 예후 영향과 함께 종양 내 CD8+ T 세포와 달리 ICI에 대한 반응에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 대조적으로, 조절 T 세포의 간질 침윤은 긍정적인 효과를 가질 수 있습니다. 항종양 M2 대식세포의 높은 침윤은 위암의 M1 대식세포와 달리 여러 고형암에서 낮은 생존율과 관련이 있습니다. 간세포 암종에서 종양 세포에 의한 PDL1 발현은 낮고 이질적이지만 선천성 면역 세포와 같은 숙주 세포에 의한 PDL1 발현은 CD8+ T 세포의 세포 독성 활성을 억제할 수 있습니다. M1 대식세포의 역할은 불분명합니다.
2. 면역 매개 독성에 관여하는 조직 플레이어. 면역 체계의 자연 체크포인트를 억제함으로써 ICI는 항종양 반응을 증가시키지만 이것은 또한 말초 관용 메커니즘의 손실로 이어져 모든 장기에 영향을 미치고 모방할 수 있는 면역 유발 부작용(irAE)의 출현으로 이어집니다. 진짜 자가면역질환. 사용되는 ICI에 따라 irAE의 유형과 빈도가 다르며, 빈도는 anti-PD-(L)-1의 경우 최대 70%, anti-CTLA-4의 경우 최대 90%입니다. 소화관은 피부에 이어 두 번째로 많이 영향을 받는 기관으로 면역유발성 설사와 대장염이 발생하며 크론병과 육안적 특징을 공유한다. 약 6%의 환자가 다양한 표현형을 가진 류마티스 관련 증상을 보일 수 있으며 대부분 다발성 관절염, 류마티스성 다발성 근육통(PMR) 또는 큰 관절의 소수성 관절염을 모방합니다. irAE의 출현을 설명하기 위해 몇 가지 가설이 제시되었으며, 그 대부분은 ICI의 작용 메커니즘으로 인해 T 세포 이펙터를 기반으로 합니다. 종양 항원과 자기 항원 사이의 교차 반응성에 대한 가설은 예를 들어 전이성 흑색종에서 면역 요법으로 발생하는 백반증의 경우와 같이 종양과 비종양 멜라닌 세포 사이에 항원이 공유되는 경우와 같이 irAE의 발생을 설명하기 위해 제시되었습니다. 조절 T 세포(Tregs)의 역할도 제안되었습니다. ICI가 시작될 때 순환하는 IL17의 수준도 대장염의 위험과 관련이 있습니다. 최근 2건의 연구에서 분해 후 면역조직화학 및 유세포 분석 기술을 사용하여 면역 유발 관절염의 활막 생검을 조사했습니다. 첫 번째는 기억 T 세포와 대식세포의 존재를 밝히고 TNF 알파의 생산을 입증했습니다. 다른 발견된 T 세포는 CD4가 CD8에 비해 약간 과대 표현되었으며 B 세포는 대식세포와 동등한 비율로 나타났습니다. 그러나 공간적 차원을 가진 수많은 마커의 동시 연구를 통해 관절 윤활막 내 또는 소화 점막 내에서 염증성 침윤을 정확하게 특성화한 연구는 없습니다. 예를 들어, ICI의 피부 독성의 경우 피부에서, 또는 면역 유발 건조 증후군의 경우 침샘에서 이것은 수행되지 않았습니다.
3. 하이페리온 기술. Hyperion 이미징 기술은 Brest에 있는 LBAI 연구 유닛(UMR1227) 내의 혁신적인 기술로, 조직 슬라이드에서 37개 마커의 발현을 평가할 수 있으므로 조직 내 면역 세포의 하위 집단을 정확하게 정량화할 수 있습니다. 1 µm2의 해상도로 세포 및 하위 세포 수준에서.