Compreendendo e antecipando a resposta terapêutica e os eventos adversos imunomediados na inibição do checkpoint imunológico anti-câncer: um estudo de imagem baseado em biópsia de tecido (TADIG-R)

O tratamento por ICI abre dois importantes campos de investigação: o primeiro diz respeito à previsão da eficácia desses tratamentos, importante questão de saúde pública, por serem onerosos e não isentos de toxicidade; e a segunda diz respeito à compreensão e, portanto, ao manejo de toxicidades imunomediadas específicas, que podem ser limitantes. Este projeto reunirá várias investigações, realizadas por diferentes investigadores e coordenadas no seio da Unidade de Linfócitos B, Autoimunidade e Imunoterapias (LBAI), unidade de investigação (UMR 1227) em Brest, com o objetivo de caracterizar os atores teciduais envolvidos na resposta e o sistema imunológico -toxicidades induzidas, a fim de estabelecer fatores preditivos.

1. Leitores de tecido envolvidos na resposta antitumoral ao ICI. Predizer a resposta ao ICI, tanto antes do início do tratamento como durante os primeiros meses, continua a ser um verdadeiro desafio, sobretudo tendo em conta a possibilidade de pseudo-progressão durante as primeiras semanas de tratamento. Essa questão é, no entanto, de vital importância, pois as indicações dessas moléculas continuam a se expandir, com novas perspectivas para sua combinação com quimioterapias ou terapias direcionadas. A correlação entre o microambiente imune tumoral e a resposta à ICI é relativamente pouco estudada em cânceres digestivos, como o câncer gástrico, onde existem dados contraditórios, particularmente sobre o valor prognóstico dos linfócitos intratumorais (TILs), que podem ser intratumorais ou presentes no estroma. As células T reguladoras intratumorais podem ter um efeito negativo nas respostas ao ICI, em contraste com as células T CD8+ intratumorais, com um possível impacto prognóstico da relação células T reguladoras/células T CD8+. Em contraste, o infiltrado estromal de células T reguladoras pode ter um efeito positivo. Um alto infiltrado de macrófagos M2 antitumorais tem sido associado a uma pior sobrevida em vários cânceres sólidos, em contraste com os macrófagos M1 no câncer gástrico. No carcinoma hepatocelular, a expressão de PDL1 por células tumorais é baixa e heterogênea, mas a expressão de PDL1 por células hospedeiras, como células imunes inatas, pode inibir a atividade citotóxica de células T CD8+. O papel dos macrófagos M1 permanece obscuro.
2. Agentes teciduais envolvidos em toxicidades mediadas pelo sistema imunológico. Ao inibir os pontos de controlo naturais do sistema imunitário, os ICI aumentam a resposta antitumoral, mas também conduzem a uma perda dos mecanismos de tolerância periférica e, por conseguinte, ao aparecimento de efeitos secundários imunoinduzidos (irAEs), que podem afetar todos os órgãos e mimetizar doenças autoimunes genuínas. Dependendo do ICI utilizado, o tipo e a frequência dos irAEs diferem, podendo chegar a 70% para anti-PD-(L)-1 e até 90% para anti-CTLA-4. O aparelho digestivo é o segundo órgão mais acometido depois da pele, com ocorrência de diarreia e colite imunoinduzidas, compartilhando características macroscópicas com a doença de Crohn. Aproximadamente 6% dos pacientes podem apresentar envolvimento reumatológico, com uma variedade de fenótipos, na maioria das vezes mimetizando poliartrite, polimialgia reumática (PMR) ou oligoartrite das grandes articulações. Várias hipóteses foram levantadas para explicar o aparecimento de irAEs, a maioria das quais baseadas no efetor de células T devido ao mecanismo de ação do ICI. A hipótese de reatividade cruzada entre um antígeno tumoral e um antígeno próprio tem sido aventada para explicar a ocorrência de irAEs, como por exemplo nos casos de vitiligo ocorrendo sob imunoterapia em melanomas metastáticos, com antígenos compartilhados entre melanócitos tumorais e não tumorais. O papel das células T reguladoras (Tregs) também foi sugerido. O nível de IL17 circulante no início da ICI também foi associado ao risco de colite. Dois estudos recentes investigaram biópsias sinoviais de artrite induzida pelo sistema imunológico usando técnicas de imuno-histoquímica e citometria de fluxo após a desagregação. O primeiro revelou a presença de células T de memória e macrófagos, e demonstrou a produção de TNF alfa. O outro encontrou células T, com CD4 ligeiramente super-representado em comparação com CD8, e células B em proporção equivalente, assim como macrófagos. No entanto, nenhum estudo jamais caracterizou com precisão o infiltrado inflamatório, seja na sinóvia articular, seja na mucosa digestiva, por meio do estudo simultâneo de inúmeros marcadores, com dimensão espacial. Isso também não foi feito na pele, no caso da toxicidade cutânea do ICI, ou nas glândulas salivares, no caso da síndrome seca imunoinduzida, por exemplo.
3. Tecnologia Hyperion. A tecnologia de imagem Hyperion é uma tecnologia inovadora dentro da unidade de pesquisa LBAI (UMR1227) em Brest, permitindo que a expressão de 37 marcadores seja avaliada em uma lâmina de tecido e, assim, as subpopulações de células imunes dentro de um tecido sejam quantificadas com precisão, a nível celular e subcelular com uma resolução de 1 µm2.