了解和预测抗癌免疫检查点抑制中的治疗反应和免疫介导的不良事件：基于组织活检的成像研究 (TADIG-R)

ICI 治疗开辟了两个重要的研究领域：第一个涉及这些治疗功效的预测，这是一个重要的公共卫生问题，因为它们成本高昂且并非没有毒性；第二个涉及对特定免疫介导毒性的理解和管理，这可能是有限的。 该项目将汇集由不同研究人员进行的多项研究，并在布雷斯特的 B 淋巴细胞、自身免疫和免疫治疗 (LBAI) 研究单位 (UMR 1227) 内进行协调，以描述参与反应和免疫的组织参与者的特征。 -引起的毒性，以便建立预测因素。

1. 参与 ICI 抗肿瘤反应的组织参与者。 在治疗开始前和最初几个月内预测 ICI 的反应仍然是一个真正的挑战，特别是考虑到治疗最初几周内出现假性进展的可能性。 然而，这个问题至关重要，因为这些分子的适应症不断扩大，与化疗或靶向治疗相结合具有新的前景。 在消化道癌症（例如胃癌）中，肿瘤免疫微环境与 ICI 反应之间的相关性研究相对较少，存在矛盾的数据，特别是关于肿瘤内淋巴细胞 (TIL) 的预后价值，TIL 可能是肿瘤内或肿瘤内的细胞。存在于基质中。 与瘤内 CD8+ T 细胞相比，瘤内调节性 T 细胞可能对 ICI 反应产生负面影响，调节性 T 细胞/T 细胞 CD8+ 比率可能对预后产生影响。 相比之下，调节性 T 细胞的基质浸润可能会产生积极的影响。 与胃癌中的 M1 巨噬细胞相比，抗肿瘤 M2 巨噬细胞的高浸润与多种实体癌的较差生存率相关。 在肝细胞癌中，肿瘤细胞的 PDL1 表达低且异质，但宿主细胞（例如先天免疫细胞）的 PDL1 表达可以抑制 CD8+ T 细胞的细胞毒活性。 M1 巨噬细胞的作用仍不清楚。
2. 参与免疫介导毒性的组织参与者。 通过抑制免疫系统的自然检查点，ICI 增强了抗肿瘤反应，但这也会导致外周耐受机制丧失，从而出现免疫诱导副作用 (irAE)，它会影响所有器官并模仿真正的自身免疫性疾病。 根据所使用的 ICI，irAE 的类型和频率有所不同，抗 PD-(L)-1 的频率高达 70%，抗 CTLA-4 的频率高达 90%。 消化道是继皮肤之后第二个最常受影响的器官，会发生免疫诱发的腹泻和结肠炎，其宏观特征与克罗恩病相同。 大约 6% 的患者可能出现风湿病，具有多种表型，最常见的是模仿多关节炎、风湿性多肌痛 (PMR) 或大关节少关节炎。 人们提出了几种假说来解释 irAE 的出现，其中大多数是基于 ICI 的作用机制而产生的 T 细胞效应子。 肿瘤抗原和自身抗原之间存在交叉反应的假说已被提出来解释 irAE 的发生，例如在转移性黑色素瘤的免疫治疗下发生白癜风的情况下，肿瘤和非肿瘤黑色素细胞之间共享抗原。 调节性 T 细胞 (Treg) 的作用也已被提出。 ICI 开始时循环 IL17 的水平也与结肠炎的风险相关。 最近的两项研究使用免疫组织化学和流式细胞术技术在解聚后研究了免疫诱导关节炎的滑膜活检。 第一个揭示了记忆 T 细胞和巨噬细胞的存在，并证明了 TNF α 的产生。 另一项研究则发现了 T 细胞（与 CD8 相比，CD4 的比例稍高）、B 细胞以及巨噬细胞的比例相当。 然而，还没有研究通过同时研究大量具有空间维度的标记物来准确表征关节滑膜内或消化粘膜内的炎症浸润。 例如，在 ICI 皮肤毒性的情况下，也没有在皮肤中进行过这种研究，在免疫诱导的干燥综合症的情况下，也没有在唾液腺中进行过这种研究。
3. 海伯利安技术。 Hyperion 成像技术是布雷斯特 LBAI 研究单位 (UMR1227) 的一项创新技术，能够在组织载玻片上评估 37 种标记物的表达，从而精确量化组织内免疫细胞的亚群，在细胞和亚细胞水平上，分辨率为 1 µm2。