Terapeuttisen vasteen ja immuunivälitteisten haittatapahtumien ymmärtäminen ja ennakointi syövän vastaisessa immuunivasteen estossa: kudosbiopsiaan perustuva kuvantamistutkimus (TADIG-R)

ICI:n suorittama hoito avaa kaksi tärkeää tutkimusaluetta: ensimmäinen koskee näiden hoitojen tehokkuuden ennustamista, mikä on tärkeä kansanterveyskysymys, koska ne ovat kalliita ja myrkyllisiä; ja toinen koskee spesifisten immuunivälitteisten toksisuuksien ymmärtämistä ja siten hallintaa, mikä saattaa olla rajoittavaa. Tämä projekti kokoaa yhteen useita eri tutkijoiden suorittamia tutkimuksia, jotka koordinoidaan B-lymfosyyttien, autoimmuniteetti- ja immuunihoitojen (LBAI) tutkimusyksikössä (UMR 1227) Brestissä, jotta voidaan karakterisoida vasteeseen ja immuunijärjestelmään osallistuvia kudostoimijoita. - aiheutettuja toksisuutta ennakoivien tekijöiden määrittämiseksi.

1. Kudospelaajat, jotka osallistuvat kasvainten vastaiseen vasteeseen ICI:lle. ICI-vasteen ennustaminen sekä ennen hoidon aloittamista että muutaman ensimmäisen kuukauden aikana on edelleen todellinen haaste, etenkin kun otetaan huomioon pseudoetenemisen mahdollisuus muutaman ensimmäisen hoitoviikon aikana. Tämä kysymys on kuitenkin elintärkeä, koska näiden molekyylien käyttöaiheet laajenevat jatkuvasti ja niiden yhdistämiselle kemoterapioiden tai kohdennettujen hoitojen kanssa on uusia mahdollisuuksia. Korrelaatiota tuumorin immuuni-mikroympäristön ja ICI-vasteen välillä on tutkittu suhteellisen vähän ruoansulatuskanavan syövissä, kuten mahasyövissä, joista on olemassa ristiriitaisia ​​tietoja, erityisesti kasvaimensisäisten lymfosyyttien (TIL) ennustearvosta, jotka voivat olla kasvaimen sisäisiä tai läsnä stromassa. Kasvaimensisäisillä säätely-T-soluilla voi olla negatiivinen vaikutus vasteisiin ICI:lle, toisin kuin kasvaimensisäisillä CD8+ T-soluilla, ja säätelevien T-solujen/T-solujen CD8+-suhteen mahdollinen prognostinen vaikutus. Sitä vastoin säätelevien T-solujen stromaalisella infiltraatilla voi olla positiivinen vaikutus. Kasvaimen vastaisten M2-makrofagien suuri infiltraatio on yhdistetty useiden kiinteiden syöpien huonompaan eloonjäämiseen, toisin kuin M1-makrofagit mahasyövässä. Maksasolukarsinoomassa kasvainsolujen PDL1-ilmentyminen on vähäistä ja heterogeenista, mutta isäntäsolujen, kuten synnynnäisten immuunisolujen, PDL1-ilmentyminen voi estää CD8+ T-solujen sytotoksista aktiivisuutta. M1-makrofagien rooli on edelleen epäselvä.
2. Immuunivälitteisissä toksisuuksissa mukana olevat kudospelaajat. Inhiboimalla immuunijärjestelmän luonnollisia tarkistuspisteitä ICI lisää kasvainten vastaista vastetta, mutta tämä johtaa myös perifeeristen toleranssimekanismien menettämiseen ja siten immuuni-indusoitujen sivuvaikutusten (irAE) ilmaantumiseen, jotka voivat vaikuttaa kaikkiin elimiin ja jäljitellä. aidot autoimmuunisairaudet. Käytetystä ICI:stä riippuen irAE:n tyyppi ja esiintymistiheys vaihtelevat, ja niiden esiintyvyys on jopa 70 % anti-PD-(L)-1:llä ja jopa 90 % anti-CTLA-4:llä. Ruoansulatuskanava on ihon jälkeen toiseksi yleisimmin sairastunut elin, jossa esiintyy immuuni-indusoitua ripulia ja paksusuolentulehdusta, joilla on yhteisiä makroskooppisia piirteitä Crohnin taudin kanssa. Noin 6 %:lla potilaista voi esiintyä reumatologisia sairauksia, joilla on erilaisia ​​fenotyyppejä, jotka useimmiten jäljittelevät polyartriittia, polymyalgia rheumaticaa (PMR) tai suurten nivelten oligoartriittia. IrAE:iden esiintymisen selittämiseksi on esitetty useita hypoteeseja, joista suurin osa perustuu T-soluefektoriin ICI:n vaikutusmekanismin vuoksi. Kasvainantigeenin ja oman antigeenin välisen ristireaktiivisuuden hypoteesi on esitetty selittämään irAE:iden esiintymistä, kuten esimerkiksi vitiligo-tapauksissa, joita esiintyy immunoterapian aikana metastaattisissa melanoomissa, kun antigeenit jaetaan kasvaimen ja ei-kasvainmelanosyyttien välillä. Myös säätelevien T-solujen (Treg-solujen) roolia on ehdotettu. Verenkierron IL17:n taso ICI:n alussa on myös yhdistetty paksusuolentulehduksen riskiin. Kahdessa viimeaikaisessa tutkimuksessa on tutkittu immuuni-indusoidun niveltulehduksen synoviaalisia biopsioita käyttämällä immunohistokemiaa ja virtaussytometria tekniikoita hajoamisen jälkeen. Ensimmäinen paljasti muisti-T-solujen ja makrofagien läsnäolon ja osoitti TNF-alfan tuotannon. Muut löysivät T-soluja, joissa CD4 oli hieman yliedustettuna CD8:aan verrattuna, ja B-soluja vastaavassa suhteessa, sekä makrofageja. Kuitenkaan mikään tutkimus ei ole koskaan tarkasti karakterisoinut tulehduksellista infiltraattia, joko nivelen nivelkalvon sisällä tai ruoansulatuskanavan limakalvossa, tutkimalla samanaikaisesti useita markkereita, joilla on avaruudellinen ulottuvuus. Tätä ei myöskään ole tehty iholle ICI:n ihotoksisuuden tapauksessa tai sylkirauhasissa esimerkiksi immuuni-indusoidun kuivan oireyhtymän tapauksessa.
3. Hyperion-tekniikka. Hyperion-kuvaustekniikka on Brestissä sijaitsevan LBAI-tutkimusyksikön (UMR1227) innovatiivinen tekniikka, jonka avulla voidaan arvioida 37 markkerin ilmentymistä kudoslevyllä ja siten määrittää tarkasti kudoksen immuunisolujen alapopulaatiot. solutasolla ja subsellulaarisella tasolla 1 µm2:n resoluutiolla.