周術期環境におけるミトコンドリア機能: 観察研究 (MITOSIS)

術後の死亡率は、世界で 3 番目に高い死因です。 術後の罹患率は死亡率の最大17倍です。 術後の合併症は患者にとって負担であるだけでなく、患者一人当たり数万ドル（米国）もの余分な費用がかかります。 ヨーロッパの研究では、合併症は全体の費用と強い相関関係があります。 酸素補給の投与などの全身麻酔技術の一般的だが重要な部分が、これらの術後の転帰に関連している可能性があることを示唆する証拠が増えています。 私たちのグループの研究は、ミトコンドリア活性の変化が高地で見られる酸素処理の変化の中心であることを示し、これが大規模な腹部手術中に変化する可能性があることを間接的に示唆しました。 ミトコンドリア活性の変化は、救命救急コホートの生存者と非生存者の間で異なることもすでに示されています。 初期の未発表データでは、平均約 6 時間の手術終了時に手術患者の骨格筋のミトコンドリア信号に何らかの変化がある可能性があることも示しています。 したがって、我々の仮説は、ミトコンドリアの機能/活性は、腹部の大手術中および手術からの回復中に、さまざまな術後合併症の発生率に関連する軌跡で変化するというものです。 これを確立することで、患者の術後合併症に対する感受性を予測できる可能性があります。 これは、患者の選択、準備、予後を最適化するのに非常に強力です。 また、術中および術後の管理にも変化が生じる可能性があります。 これらの要因はすべて、術後合併症とそれに関連する罹患率と死亡率を減らす可能性があります。

この仮説を検証するために、2 段階の前向き観察コホート研究が設計されました。 第 1 段階は試験的なもので、待機的大開腹手術が予定されている最大 10 人の成人患者が含まれ、動脈および中心静脈ラインの位置決めと手術前日の入院が必要となります。 これは、外科患者におけるマルチモーダルなミトコンドリア分析の実行可能性を検討し、周術期を通じたミトコンドリア マーカーの変化の軌跡を描くことに焦点を当てます。 血液は手術の開始時と術後 1 日目と 7 日目に採取されます。筋生検は、手術の開始時と手術の終了時、または開始後 12 時間のいずれか早い方で行われます。 呼気サンプルは手術の前日と術後 7 日目に採取されます。高分解能呼吸測定は、飽和量の基質と酸素を用いた体外での骨格筋と血小板の分析に使用されます。 13C-ケトイソカプロン酸（13C-KICA）呼気検査（BT）は、生体内基質濃度と同時酸素化レベルを表す肝臓および骨格筋のミトコンドリア機能を測定するために実行されます。 臨床データや定期的な血液検査や血液ガス分析の結果も収集されます。

最大 10 人の患者を対象としたパイロット段階に続いて、中間データ分析が行われます。 これは、実現可能性フェーズに続くプロセスの最適化を可能にするためです。 また、患者のサンプリング負担を軽減する機会も提供される可能性があります。 たとえば、必要なサンプリングポイントが少ないことが判明した場合、または筋肉と血小板の呼吸測定データに相関がある場合、第 2 段階での筋生検の必要性を排除できる可能性があります。

第 2 フェーズには、パイロット段階のデータの結果としてサンプル負荷を軽減できなかった場合を除き、パイロットと同じ方法で募集され、同じスキームでサンプリングされた最大 40 人の患者のコホートが含まれます。 この段階では、ミトコンドリア活性の変化が臨床転帰に関連しているかどうかを確認することを目的とします。

パイロット段階の主な目的は次のとおりです。大規模な待機的腹部手術を受ける患者におけるマルチモーダルなミトコンドリア分析の実現可能性を検討すること。 これには、スクリーニングおよび同意された適格な患者の数、サンプリング時点の最適化、および臨床データ収集が含まれます。

二次的な目的には次のものが含まれます。

• 手術患者における血小板と骨格筋で測定されたミトコンドリア活性が相互に関連しているかどうか、またどのように関連しているかを確立する。
• 7 日目の術後罹患率調査 (POMS) で測定した術後合併症率と、高解像度呼吸測定で測定した手術開始から術後 1 日目までの血小板ミトコンドリア活性の変化との関係。
• 血小板および骨格筋の呼吸測定および 13C-KICA 呼気検査によって測定された、周術期を通じた呼吸能力/ミトコンドリア機能の変化の軌跡の説明。
• 手術開始から手術後12時間/手術終了まで、高解像度呼吸測定で測定した、骨格筋ミトコンドリア活動および呼吸能力の変化と術後合併症率の関係。
• 手術開始から術後 7 日までの、高解像度呼吸測定法で測定した、血小板ミトコンドリア活性および呼吸能力の変化と術後合併症率の関係。
• ベースラインから術後 7 日までの 13C-KICA 呼気検査によって測定された、術後合併症率と肝臓および骨格筋のミトコンドリア機能の変化との関係。

• 上記のいずれかによって測定されたミトコンドリアの機能/活性に関連する以下の基準の変化:

  • 酸素化パラメータ (例: 吸入酸素の割合（FiO2）、動脈血中の酸素分圧（PaO2））
  • 病棟を退任するまでの ICU/HDU 環境での滞在期間
  • 術後の侵襲的人工呼吸器の持続時間
  • 混乱評価法 (CAM) スコアで測定した 7 日目の術後せん妄
  • 患者は術後の痛みを報告した（10点満点）
  • チャールストン併存疾患指数

最大 10 人の患者を対象としたパイロット段階に続いて、中間データ分析が行われます。 これは、実現可能性フェーズに続くプロセスの最適化を可能にするためです。 また、患者のサンプリング負担を軽減する機会も提供される可能性があります。 たとえば、必要なサンプリングポイントが少ないことが判明した場合、または筋肉と血小板の呼吸測定データに相関がある場合、第 2 段階での筋生検の必要性を排除できる可能性があります。

第 2 フェーズには、パイロット段階のデータの結果としてサンプル負荷を軽減できなかった場合を除き、パイロットと同じ方法で募集され、同じスキームでサンプリングされた最大 40 人の患者のコホートが含まれます。 この段階では、ミトコンドリア活性の変化が臨床転帰に関連しているかどうかを確認することを目的とします。

第 2 段階の主な目的は、7 日目の術後罹患率調査 (POMS) で測定した術後合併症率と、高分解能呼吸測定で測定した周術期を通じたミトコンドリア活性の変化との関係を確立することです。

二次目標には、中間分析後に確立されたパイロット段階の目標のサブセットが含まれます。

血液/筋肉/呼気のサンプリングとデータ収集は、Good Clinical Practice (GCP) の訓練を受けた研究者または治療臨床チームのメンバーによって実行されます。 研究終了の定義は、最終サンプルのすべての分析が完了したときです。 私たちは、この研究の結果が査読付き雑誌への掲載や学会発表を通じて広められることを期待しています。 公開された結果は、リクエストに応じて参加者が利用できるようになります。