Mitochondriale functie in de peri-operatieve setting: een observatieonderzoek (MITOSIS)

Postoperatieve sterfte is wereldwijd de op twee na hoogste doodsoorzaak. Postoperatieve morbiditeit is tot 17 keer hoger dan mortaliteit. Postoperatieve complicaties zijn niet alleen een last voor patiënten, maar leiden ook tot extra kosten van tienduizenden dollars (VS) per patiënt. Complicaties zijn ook sterk gecorreleerd met de totale kosten in Europese studies. Er is steeds meer bewijs dat gemeenschappelijke maar essentiële onderdelen van algemene anesthesietechnieken, zoals toediening van aanvullende zuurstof, verband kunnen houden met deze postoperatieve uitkomsten. Werk van onze groep heeft aangetoond dat veranderingen in de mitochondriale activiteit centraal staan ​​in de veranderde zuurstofbehandeling op grote hoogte en suggereerde indirect dat dit zou kunnen veranderen tijdens een grote buikoperatie. Er is ook al aangetoond dat veranderingen in mitochondriale activiteit verschillend zijn tussen overlevenden en niet-overlevenden in cohorten voor kritieke zorg. Vroege niet-gepubliceerde gegevens hebben ook aangetoond dat er aan het einde van de operatie enige verandering kan optreden in het mitochondriale signaal in de skeletspieren bij chirurgische patiënten met een gemiddelde duur van ongeveer 6 uur. Daarom is onze hypothese dat de mitochondriale functie/activiteit tijdens en tijdens het herstel van een grote buikoperatie verandert in trajecten die verband houden met verschillende percentages postoperatieve complicaties. Door dit vast te stellen, kunnen we de gevoeligheid van de patiënt voor postoperatieve complicaties voorspellen. Dit zou buitengewoon krachtig zijn om de selectie, voorbereiding en prognose van patiënten te optimaliseren. Het kan ook leiden tot veranderingen in de intra- en postoperatieve behandeling. Al deze factoren kunnen postoperatieve complicaties en de bijbehorende morbiditeit en mortaliteit verminderen.

Een prospectieve observationele cohortstudie in twee fasen is ontworpen om deze hypothese te testen. De eerste fase zal een pilot zijn, met maximaal 10 volwassen patiënten die zijn ingepland voor een electieve grote open-abdominale operatie, waarbij arteriële en centraal veneuze lijnen moeten worden geplaatst en de dag voor de operatie moeten worden opgenomen. Dit zal zich richten op het onderzoeken van de haalbaarheid van het uitvoeren van multimodale mitochondriale analyse bij chirurgische patiënten en het in kaart brengen van het traject van verandering in mitochondriale markers gedurende de perioperatieve periode. Er zal bloed worden afgenomen rond het begin van de operatie en op postoperatieve dag 1 en 7. Spierbiopten zullen worden genomen rond het begin van de operatie en aan het einde van de operatie of 12 uur na de start, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Uitgeademde ademmonsters zullen de dag vóór de operatie en op dag 7 postoperatief worden genomen. Hoge resolutie respirometrie zal worden gebruikt voor skeletspier- en bloedplaatjesanalyse ex-vivo met verzadigende hoeveelheden substraat en zuurstof. Er zullen 13C-ketoisocaproaat (13C-KICA) ademtesten (BT) worden uitgevoerd om de mitochondriale functie van de lever en de skeletspieren te meten die in-vivo substraatconcentraties en intercurrente oxygenatieniveaus representeren. Ook worden klinische gegevens en resultaten van routinematig bloedonderzoek en bloedgasanalyse verzameld.

Na de pilotfase van maximaal 10 patiënten volgt tussentijds een data-analyse. Dit om optimalisatie van het proces na de haalbaarheidsfase mogelijk te maken. Het kan ook de mogelijkheid bieden om de bemonsteringslast voor de patiënt te verminderen. Als bijvoorbeeld wordt vastgesteld dat ofwel minder bemonsteringspunten nodig zijn, of als spier- en bloedplaatjesrespirometriegegevens correleren, kan het mogelijk zijn om de noodzaak van spierbiopsie in de tweede fase weg te nemen.

De tweede fase omvat een cohort van maximaal 40 patiënten die op dezelfde manier worden gerekruteerd en bemonsterd volgens hetzelfde schema als de pilot, tenzij het mogelijk is geweest om de monsterlast te verminderen als gevolg van de gegevens van de pilotfase. Deze fase heeft tot doel vast te stellen of veranderingen in mitochondriale activiteit verband houden met klinische uitkomsten.

Het primaire doel van de pilootfase is: De haalbaarheid onderzoeken van multimodale mitochondriale analyse bij patiënten die een grote electieve buikoperatie ondergaan. Dit omvat het aantal in aanmerking komende patiënten dat is gescreend en toestemming heeft gegeven, de optimalisatie van bemonsteringsmomenten en het verzamelen van klinische gegevens.

Secundaire doelstellingen zijn onder meer:

• Vaststellen of en hoe mitochondriale activiteit gemeten in bloedplaatjes en in skeletspieren zich tot elkaar verhoudt bij chirurgische patiënten.
• Relatie tussen het aantal postoperatieve complicaties zoals gemeten op dag 7 Postoperative Morbidity Survey (POMS), en verandering in mitochondriale activiteit van bloedplaatjes vanaf het begin van de operatie tot dag 1 postoperatief, zoals gemeten met hoge resolutie respirometrie.
• Beschrijving van de trajecten van verandering in ademhalingscapaciteit/ mitochondriale functie gedurende de perioperatieve periode zoals gemeten door middel van respirometrie in bloedplaatjes en skeletspieren, en door middel van 13C-KICA ademtest.
• Relatie tussen het aantal postoperatieve complicaties en de verandering in de mitochondriale activiteit van de skeletspieren en de ademhalingscapaciteit, zoals gemeten met hoge resolutie respirometrie, vanaf het begin van de operatie tot 12 uur na de operatie/einde van de operatie.
• Relatie tussen het aantal postoperatieve complicaties en de verandering in de mitochondriale activiteit van de bloedplaatjes en de ademhalingscapaciteit, gemeten met hoge resolutie respirometrie, vanaf het begin van de operatie tot 7 dagen na de operatie.
• Relatie tussen het aantal postoperatieve complicaties en verandering in de mitochondriale functie van de lever en de skeletspieren, zoals gemeten met de 13C-KICA-ademtest vanaf de basislijn tot 7 dagen na de operatie.

• Verandering in de volgende criteria met betrekking tot mitochondriale functie/activiteit zoals gemeten door een van de bovenstaande:

  • Oxygenatieparameters (bijv. Fractie ingeademde zuurstof (FiO2), partiële zuurstofdruk in arterieel bloed (PaO2))
  • Duur van het verblijf op de ICU/HDU-omgeving voorafgaand aan het terugtreden van de afdeling
  • Duur van postoperatieve invasieve mechanische beademing
  • Postoperatief delirium op dag 7 zoals gemeten met de Confusion Assessment Method (CAM)-score
  • Patiënt meldde postoperatieve pijn (score op 10)
  • Charleston-comorbiditeitsindex

Na de pilotfase van maximaal 10 patiënten volgt tussentijds een data-analyse. Dit om optimalisatie van het proces na de haalbaarheidsfase mogelijk te maken. Het kan ook de mogelijkheid bieden om de bemonsteringslast voor de patiënt te verminderen. Als bijvoorbeeld wordt vastgesteld dat ofwel minder bemonsteringspunten nodig zijn, of als spier- en bloedplaatjesrespirometriegegevens correleren, kan het mogelijk zijn om de noodzaak van spierbiopsie in de tweede fase weg te nemen.

De tweede fase omvat een cohort van maximaal 40 patiënten die op dezelfde manier worden gerekruteerd en bemonsterd volgens hetzelfde schema als de pilot, tenzij het mogelijk is geweest om de monsterlast te verminderen als gevolg van de gegevens van de pilotfase. Deze fase heeft tot doel vast te stellen of veranderingen in mitochondriale activiteit verband houden met klinische uitkomsten.

Het primaire doel van de tweede fase is: het vaststellen van een relatie tussen het aantal postoperatieve complicaties zoals gemeten op dag 7 Postoperatieve morbiditeitsonderzoek (POMS), verandering in mitochondriale activiteit gedurende de perioperatieve periode, zoals gemeten met hoge resolutie respirometrie.

De secundaire doelstellingen omvatten een subset van die van de pilootfase, vastgesteld na de tussentijdse analyse.

Bloed-/spier-/ademmonsters en gegevensverzameling zullen worden uitgevoerd door onderzoekers die zijn opgeleid in Good Clinical Practice (GCP) of leden van het behandelende klinische team. De definitie van het einde van het onderzoek is zodra alle analyses op het uiteindelijke monster zijn voltooid. We verwachten dat de resultaten van deze studie zullen worden verspreid door publicatie in een collegiaal getoetst tijdschrift en via presentaties op conferenties. De gepubliceerde resultaten worden op verzoek aan de deelnemers ter beschikking gesteld.