Mitochondriální funkce v perioperačním prostředí: observační studie (MITOSIS)

Pooperační mortalita je celosvětově třetí nejvyšší příčinou úmrtí. Pooperační morbidita je až 17krát vyšší než mortalita. Kromě toho, že pooperační komplikace představují zátěž pro pacienty, vedou k nadměrným nákladům v řádu desítek tisíc dolarů (USA) na pacienta. Komplikace v evropských studiích také silně korelují s celkovými náklady. Rostoucí důkazy naznačují, že běžné, ale zásadní části technik celkové anestezie, jako je podávání doplňkového kyslíku, mohou souviset s těmito pooperačními výsledky. Práce naší skupiny ukázala, že změny v mitochondriální aktivitě jsou zásadní pro změněné zacházení s kyslíkem pozorované ve vysoké nadmořské výšce a nepřímo naznačují, že se to může změnit během velké břišní operace. Také se již ukázalo, že změny v mitochondriální aktivitě jsou rozdílné mezi přeživšími a nepřeživšími v kohortách kritické péče. Časné nepublikované údaje také ukázaly, že u chirurgických pacientů může na konci operace dojít k určité změně mitochondriálního signálu v kosterním svalu s průměrnou dobou trvání přibližně 6 hodin. Naší hypotézou proto je, že mitochondriální funkce/aktivita se mění během a při rekonvalescenci po velké břišní operaci v trajektoriích spojených s různou mírou pooperačních komplikací. Toto zjištění nám může umožnit předpovědět náchylnost pacienta k pooperačním komplikacím. To by bylo mimořádně účinné, aby umožnilo optimalizaci výběru pacienta, přípravy a prognózy. Může také vést ke změnám v intra- a pooperačním managementu. Všechny tyto faktory by mohly snížit pooperační komplikace as nimi spojenou morbiditu a mortalitu.

K ověření této hypotézy byla navržena dvoustupňová prospektivní observační kohortová studie. První fáze bude pilotní, zahrnující až 10 dospělých pacientů plánovaných na elektivní velkou otevřenou břišní operaci, vyžadující umístění arteriálních a centrálních žilních linií a přijetí den před operací. To se zaměří na prozkoumání proveditelnosti provádění multimodální mitochondriální analýzy u chirurgických pacientů a zmapování trajektorie změn mitochondriálních markerů v perioperačním období. Krev bude odebrána kolem začátku operace a v pooperační dny 1 a 7. Svalové biopsie budou odebrány kolem začátku operace a na konci operace nebo 12 hodin po zahájení, podle toho, co nastane dříve. Vzorky vydechovaného dechu budou odebrány den před operací a 7. pooperační den. Respirometrie s vysokým rozlišením bude použita pro analýzu kosterního svalstva a krevních destiček ex-vivo se saturačním množstvím substrátu a kyslíku. Budou provedeny dechové testy (BT) s 13C-ketoisokaproátem (13C-KICA) za účelem měření mitochondriální funkce jater a kosterního svalstva představující koncentrace substrátu in vivo a hladiny interkurentní oxygenace. Budou také shromažďovány klinické údaje a výsledky rutinních krevních testů a analýzy krevních plynů.

Po pilotní fázi až 10 pacientů bude provedena průběžná analýza dat. To má umožnit optimalizaci procesu po fázi proveditelnosti. Může také poskytnout příležitost snížit zátěž pacienta při odběru vzorků. Pokud se například zjistí, že je potřeba buď méně odběrových míst, nebo pokud údaje z respirometrie svalů a destiček korelují, může být možné odstranit potřebu svalové biopsie ve druhé fázi.

Druhá fáze bude zahrnovat kohortu až 40 pacientů přijatých stejným způsobem a odebraných podle stejného schématu jako pilotní projekt, pokud nebylo možné snížit zátěž vzorku v důsledku údajů z pilotní fáze. Tato fáze bude mít za cíl zjistit, zda změny v mitochondriální aktivitě souvisejí s klinickými výsledky.

Primárním cílem pilotní fáze je: Prozkoumat proveditelnost multimodální mitochondriální analýzy u pacientů podstupujících velkou elektivní operaci břicha. To bude zahrnovat počet vhodných pacientů vyšetřených a schválených, optimalizaci časových bodů odběru vzorků a sběr klinických dat.

Sekundární cíle budou zahrnovat:

• Zjištění, zda a jak spolu souvisí mitochondriální aktivita měřená v krevních destičkách a v kosterním svalu u chirurgických pacientů.
• Vztah míry pooperačních komplikací měřené 7. dnem Postoperative Morbidity Survey (POMS) ke změně mitochondriální aktivity krevních destiček od začátku operace do 1. dne po operaci, měřeno respirometrií s vysokým rozlišením.
• Popis trajektorií změny dechové kapacity/mitochondriální funkce v perioperačním období měřené respirometrií krevních destiček a kosterního svalstva a dechovým testem 13C-KICA.
• Vztah míry pooperačních komplikací ke změně mitochondriální aktivity kosterního svalstva a respirační kapacity, měřeno respirometrií s vysokým rozlišením, od začátku operace do 12 hodin po operaci/konci operace.
• Vztah míry pooperačních komplikací ke změně mitochondriální aktivity krevních destiček a respirační kapacity, měřeno respirometrií s vysokým rozlišením, od začátku operace do 7 dnů po operaci.
• Vztah míry pooperačních komplikací ke změně mitochondriální funkce jater a kosterního svalstva, měřeno dechovým testem 13C-KICA od výchozí hodnoty do 7 dnů po operaci.

• Změna v následujících kritériích ve vztahu k mitochondriální funkci/aktivitě měřené kterýmkoli z výše uvedených:

  • Parametry okysličení (např. Frakce vdechovaného kyslíku (FiO2), Parciální tlak kyslíku v arteriální krvi (PaO2))
  • Délka pobytu v prostředí JIP/HDU před sestupem na oddělení
  • Délka pooperační invazivní mechanické ventilace
  • Pooperační delirium v ​​den 7, měřeno skóre Confusion Assessment Method (CAM).
  • Pacient hlášený pooperační bolest (skóre z 10)
  • Charlestonský index komorbidity

Po pilotní fázi až 10 pacientů bude provedena průběžná analýza dat. To má umožnit optimalizaci procesu po fázi proveditelnosti. Může také poskytnout příležitost snížit zátěž pacienta při odběru vzorků. Pokud se například zjistí, že je potřeba buď méně odběrových míst, nebo pokud údaje z respirometrie svalů a destiček korelují, může být možné odstranit potřebu svalové biopsie ve druhé fázi.

Druhá fáze bude zahrnovat kohortu až 40 pacientů přijatých stejným způsobem a odebraných podle stejného schématu jako pilotní projekt, pokud nebylo možné snížit zátěž vzorku v důsledku údajů z pilotní fáze. Tato fáze bude mít za cíl zjistit, zda změny v mitochondriální aktivitě souvisejí s klinickými výsledky.

Primárním cílem druhé fáze je: stanovit jakýkoli vztah mezi mírou pooperačních komplikací, měřenou 7. dnem Postoperative Morbidity Survey (POMS), ke změně mitochondriální aktivity během perioperačního období, měřené respirometrií s vysokým rozlišením.

Sekundární cíle budou zahrnovat podskupinu cílů pilotní fáze, které byly stanoveny na základě průběžné analýzy.

Odběr krve/svalů/dechu a sběr dat budou provádět výzkumní pracovníci vyškolení v rámci správné klinické praxe (GCP) nebo členové ošetřujícího klinického týmu. Definice konce studie je, když byla dokončena veškerá analýza konečného vzorku. Předpokládáme, že výsledky této studie budou šířeny publikací v recenzovaném časopise a prostřednictvím konferenčních prezentací. Zveřejněné výsledky budou účastníkům na vyžádání zpřístupněny.