Función mitocondrial en el entorno perioperatorio: un estudio observacional (MITOSIS)

La mortalidad postoperatoria es la tercera causa más importante de muerte a nivel mundial. La morbilidad postoperatoria es hasta 17 veces mayor que la mortalidad. Además de ser una carga para los pacientes, las complicaciones posoperatorias generan costos excesivos de decenas de miles de dólares (EE. UU.) por paciente. Las complicaciones también están fuertemente correlacionadas con el costo total en los estudios europeos. La creciente evidencia sugiere que partes comunes pero esenciales de las técnicas de anestesia general, como la administración de oxígeno suplementario, pueden estar relacionadas con estos resultados posoperatorios. El trabajo de nuestro grupo ha demostrado que los cambios en la actividad mitocondrial son fundamentales para el manejo alterado del oxígeno que se observa a gran altura e indirectamente sugirió que esto puede cambiar durante una cirugía abdominal mayor. También se ha demostrado que los cambios en la actividad mitocondrial son distintos entre sobrevivientes y no sobrevivientes en cohortes de cuidados críticos. Los primeros datos no publicados también han demostrado que puede haber algún cambio en la señal mitocondrial en el músculo esquelético en pacientes quirúrgicos al final de la cirugía con una duración promedio de alrededor de 6 horas. Por lo tanto, nuestra hipótesis es que la función/actividad mitocondrial cambia durante y en la recuperación de una cirugía abdominal mayor en trayectorias asociadas con diferentes tasas de complicaciones postoperatorias. Establecer esto puede permitirnos predecir la susceptibilidad del paciente a las complicaciones postoperatorias. Esto sería extremadamente poderoso para permitir la optimización de la selección, preparación y pronóstico del paciente. También puede conducir a cambios en el manejo intra y postoperatorio. Todos estos factores podrían reducir las complicaciones postoperatorias y su morbilidad y mortalidad asociadas.

Se ha diseñado un estudio de cohorte observacional prospectivo de dos etapas para probar esta hipótesis. La primera fase será una prueba piloto, que incluirá hasta 10 pacientes adultos programados para cirugía abdominal abierta mayor electiva, que requerirán la ubicación de líneas arteriales y venosas centrales y la admisión el día anterior a la cirugía. Esto se centrará en examinar la viabilidad de realizar un análisis mitocondrial multimodal en pacientes quirúrgicos y trazar la trayectoria del cambio en los marcadores mitocondriales durante el período perioperatorio. Se tomará sangre alrededor del comienzo de la cirugía y en los días 1 y 7 posteriores a la operación. Se tomarán biopsias musculares alrededor del comienzo de la cirugía y al final de la cirugía o 12 horas después del comienzo, lo que ocurra primero. Se tomarán muestras de aliento exhalado el día anterior a la cirugía y el día 7 después de la operación. Se utilizará respirometría de alta resolución para el análisis de músculo esquelético y plaquetas ex vivo con cantidades saturadas de sustrato y oxígeno. Se llevarán a cabo pruebas de aliento (BT) con 13C-cetoisocaproato (13C-KICA) para medir la función mitocondrial del músculo esquelético y hepático que representa las concentraciones de sustrato in vivo y los niveles de oxigenación intercurrentes. También se recopilarán datos clínicos y resultados de análisis de sangre de rutina y análisis de gases en sangre.

Después de la fase piloto de hasta 10 pacientes, habrá un análisis de datos intermedio. Esto es para permitir la optimización del proceso después de la fase de viabilidad. También puede brindar la oportunidad de reducir la carga de muestreo para el paciente. Por ejemplo, si se establece que se necesitan menos puntos de muestreo o si los datos de respirometría de músculo y plaquetas se correlacionan, puede ser posible eliminar la necesidad de una biopsia de músculo en la segunda fase.

La segunda fase incluirá una cohorte de hasta 40 pacientes reclutados de la misma manera y muestreados en el mismo esquema que el piloto, a menos que haya sido posible reducir la carga de la muestra como resultado de los datos de la fase piloto. Esta fase tendrá como objetivo establecer si los cambios en la actividad mitocondrial están relacionados con los resultados clínicos.

El objetivo principal de la fase piloto es: Examinar la viabilidad del análisis mitocondrial multimodal en pacientes sometidos a cirugía abdominal mayor electiva. Esto incluirá el número de pacientes elegibles evaluados y autorizados, la optimización de los puntos de muestreo y la recopilación de datos clínicos.

Los objetivos secundarios incluirán:

• Establecer si y cómo la actividad mitocondrial medida en plaquetas y en músculo esquelético se relaciona entre sí en pacientes quirúrgicos.
• Relación de la tasa de complicaciones posoperatorias según lo medido por la Encuesta de morbilidad posoperatoria (POMS) del día 7, con el cambio en la actividad mitocondrial de las plaquetas desde el inicio de la cirugía hasta el día 1 después de la operación, según lo medido por la respirometría de alta resolución.
• Descripción de las trayectorias de cambio en la capacidad respiratoria/función mitocondrial a lo largo del período perioperatorio medido por respirometría en plaquetas y músculo esquelético, y por prueba de aliento 13C-KICA.
• Relación de la tasa de complicaciones postoperatorias con el cambio en la actividad mitocondrial del músculo esquelético y la capacidad respiratoria, medida por respirometría de alta resolución, desde el inicio de la cirugía hasta 12 horas después de la cirugía/fin de la cirugía.
• Relación de la tasa de complicaciones posoperatorias con el cambio en la actividad mitocondrial plaquetaria y la capacidad respiratoria, medida mediante respirometría de alta resolución, desde el inicio de la cirugía hasta los 7 días posteriores a la operación.
• Relación de la tasa de complicaciones posoperatorias con el cambio en la función mitocondrial del músculo esquelético y hepático medida mediante la prueba del aliento con 13C-KICA desde el inicio hasta los 7 días posteriores a la operación.

• Cambio en los siguientes criterios en relación con la función/actividad mitocondrial medida por cualquiera de los anteriores:

  • Parámetros de oxigenación (ej. Fracción de oxígeno inspirado (FiO2), Presión parcial de oxígeno en sangre arterial (PaO2))
  • Duración de la estancia en el entorno de la UCI/HDU antes de la baja de la sala
  • Duración de la ventilación mecánica invasiva postoperatoria
  • Delirio posoperatorio el día 7 medido por la puntuación del Método de evaluación de confusión (CAM)
  • Dolor posoperatorio informado por el paciente (puntuación sobre 10)
  • Índice de comorbilidad de Charleston

Después de la fase piloto de hasta 10 pacientes, habrá un análisis de datos intermedio. Esto es para permitir la optimización del proceso después de la fase de viabilidad. También puede brindar la oportunidad de reducir la carga de muestreo para el paciente. Por ejemplo, si se establece que se necesitan menos puntos de muestreo o si los datos de respirometría de músculo y plaquetas se correlacionan, puede ser posible eliminar la necesidad de una biopsia de músculo en la segunda fase.

La segunda fase incluirá una cohorte de hasta 40 pacientes reclutados de la misma manera y muestreados en el mismo esquema que el piloto, a menos que haya sido posible reducir la carga de la muestra como resultado de los datos de la fase piloto. Esta fase tendrá como objetivo establecer si los cambios en la actividad mitocondrial están relacionados con los resultados clínicos.

El objetivo principal de la segunda fase es: establecer cualquier relación entre la tasa de complicaciones posoperatorias medida por la encuesta de morbilidad posoperatoria (POMS) del día 7 y el cambio en la actividad mitocondrial durante el período perioperatorio, medida por la respirometría de alta resolución.

Los objetivos secundarios incluirán un subconjunto de los de la fase piloto, establecidos tras el análisis intermedio.

El muestreo de sangre/músculo/aliento y la recopilación de datos serán realizados por investigadores capacitados en buenas prácticas clínicas (GCP) o miembros del equipo clínico tratante. La definición del final del estudio es una vez que se han completado todos los análisis en la muestra final. Anticipamos que los resultados de este estudio se difundirán mediante la publicación en una revista revisada por pares y mediante presentaciones en conferencias. Los resultados publicados se pondrán a disposición de los participantes que lo soliciten.