Função mitocondrial no ambiente perioperatório: um estudo observacional (MITOSIS)

A mortalidade pós-operatória é a terceira maior causa de morte no mundo. A morbidade pós-operatória é até 17 vezes maior que a mortalidade. Além de ser um fardo para os pacientes, as complicações pós-operatórias resultam em custos excessivos de dezenas de milhares de dólares (EUA) por paciente. As complicações também estão fortemente correlacionadas com o custo geral em estudos europeus. Evidências crescentes sugerem que partes comuns, mas essenciais, das técnicas anestésicas gerais, como a administração de oxigênio suplementar, podem estar relacionadas a esses resultados pós-operatórios. O trabalho do nosso grupo mostrou que as mudanças na atividade mitocondrial são fundamentais para o manuseio alterado do oxigênio visto em grandes altitudes e indiretamente sugeriram que isso pode mudar durante uma grande cirurgia abdominal. Alterações na atividade mitocondrial também já demonstraram ser distintas entre sobreviventes e não sobreviventes em coortes de cuidados intensivos. Dados iniciais não publicados também mostraram que pode haver alguma alteração no sinal mitocondrial no músculo esquelético em pacientes cirúrgicos no final da cirurgia com duração média de cerca de 6 horas. Portanto, nossa hipótese é que a função/atividade mitocondrial muda durante e na recuperação de cirurgia abdominal de grande porte em trajetórias associadas a diferentes taxas de complicações pós-operatórias. Estabelecer isso pode nos permitir prever a suscetibilidade do paciente a complicações pós-operatórias. Isso seria extremamente poderoso para permitir a otimização da seleção, preparação e prognóstico do paciente. Também pode levar a mudanças no manejo intra e pós-operatório. Todos esses fatores podem reduzir as complicações pós-operatórias e sua morbidade e mortalidade associadas.

Um estudo de coorte observacional prospectivo em dois estágios foi projetado para testar essa hipótese. A primeira fase será um piloto, incluindo até 10 pacientes adultos agendados para cirurgia abdominal eletiva de grande porte, exigindo localização de linhas arteriais e venosas centrais e internação no dia anterior à cirurgia. Isso se concentrará em examinar a viabilidade de realizar análises mitocondriais multimodais em pacientes cirúrgicos e mapear a trajetória de mudança nos marcadores mitocondriais durante o período perioperatório. O sangue será coletado no início da cirurgia e nos dias 1 e 7 pós-operatórios. As biópsias musculares serão coletadas no início da cirurgia e no final da cirurgia ou 12 horas após o início, o que ocorrer primeiro. Amostras de ar exalado serão coletadas no dia anterior à cirurgia e no 7º dia de pós-operatório. Respirometria de alta resolução será usada para análise de músculo esquelético e plaquetas ex-vivo com quantidades saturantes de substrato e oxigênio. Testes respiratórios (BT) de 13C-cetoisocaproato (13C-KICA) serão realizados para medir a função mitocondrial hepática e muscular esquelética representando as concentrações de substrato in vivo e os níveis de oxigenação intercorrente. Dados clínicos e resultados de exames de sangue de rotina e gasometria também serão coletados.

Após a fase piloto de até 10 pacientes, haverá uma análise de dados interina. Isso é para permitir a otimização do processo após a fase de viabilidade. Também pode fornecer a oportunidade de reduzir a carga de amostragem para o paciente. Por exemplo, se for estabelecido que são necessários menos pontos de amostragem ou se os dados de respirometria muscular e plaquetária estiverem correlacionados, pode ser possível remover a necessidade de biópsia muscular na segunda fase.

A segunda fase incluirá uma coorte de até 40 pacientes recrutados da mesma forma e amostrados no mesmo esquema do piloto, a menos que tenha sido possível reduzir a carga amostral como resultado dos dados da fase piloto. Esta fase terá como objetivo estabelecer se as alterações na atividade mitocondrial estão relacionadas a resultados clínicos.

O objetivo principal da fase piloto é: Examinar a viabilidade da análise mitocondrial multimodal em pacientes submetidos a cirurgia abdominal eletiva de grande porte. Isso incluirá o número de pacientes elegíveis rastreados e consentidos, a otimização dos pontos de tempo de amostragem e a coleta de dados clínicos.

Os objetivos secundários incluirão:

• Estabelecer se e como a atividade mitocondrial medida em plaquetas e no músculo esquelético se relaciona entre si em pacientes cirúrgicos.
• Relação da taxa de complicações pós-operatórias, medida pelo 7º dia de Pesquisa de Morbidade Pós-operatória (POMS), com a alteração na atividade mitocondrial plaquetária desde o início da cirurgia até o 1º dia pós-operatório, medida por respirometria de alta resolução.
• Descrição das trajetórias de mudança na capacidade respiratória/função mitocondrial ao longo do período perioperatório, conforme medido por respirometria em plaquetas e músculo esquelético e pelo teste respiratório 13C-KICA.
• Relação da taxa de complicações pós-operatórias com alterações na atividade mitocondrial do músculo esquelético e na capacidade respiratória, medida por respirometria de alta resolução, desde o início da cirurgia até 12 horas após o início da cirurgia/final da cirurgia.
• Relação da taxa de complicação pós-operatória com a alteração na atividade mitocondrial plaquetária e na capacidade respiratória, medida por respirometria de alta resolução, desde o início da cirurgia até 7 dias após a cirurgia.
• Relação da taxa de complicação pós-operatória com a alteração na função mitocondrial dos músculos hepático e esquelético, medida pelo teste respiratório 13C-KICA desde o início até 7 dias após a cirurgia.

• Alteração nos seguintes critérios em relação à função/atividade mitocondrial medida por qualquer um dos itens acima:

  • Parâmetros de oxigenação (ex. Fração inspirada de oxigênio (FiO2), Pressão parcial de oxigênio no sangue arterial (PaO2))
  • Tempo de permanência no ambiente de UTI/HDU antes da saída da enfermaria
  • Duração da ventilação mecânica invasiva pós-operatória
  • Delirium pós-operatório no dia 7, conforme medido pela pontuação do Confusion Assessment Method (CAM)
  • Paciente relatou dor pós-operatória (escore em 10)
  • Índice de Comorbidade de Charleston

Após a fase piloto de até 10 pacientes, haverá uma análise de dados interina. Isso é para permitir a otimização do processo após a fase de viabilidade. Também pode fornecer a oportunidade de reduzir a carga de amostragem para o paciente. Por exemplo, se for estabelecido que são necessários menos pontos de amostragem ou se os dados de respirometria muscular e plaquetária estiverem correlacionados, pode ser possível remover a necessidade de biópsia muscular na segunda fase.

A segunda fase incluirá uma coorte de até 40 pacientes recrutados da mesma forma e amostrados no mesmo esquema do piloto, a menos que tenha sido possível reduzir a carga amostral como resultado dos dados da fase piloto. Esta fase terá como objetivo estabelecer se as alterações na atividade mitocondrial estão relacionadas a resultados clínicos.

O objetivo principal da segunda fase é: estabelecer qualquer relação entre a taxa de complicações pós-operatórias medida pelo 7º dia de Pesquisa de Morbidade Pós-operatória (POMS) e a alteração na atividade mitocondrial durante o período perioperatório, medida por respirometria de alta resolução.

Os objetivos secundários incluirão um subconjunto daqueles da fase piloto, estabelecidos após a análise intermediária.

Amostras de sangue/músculo/respiração e coleta de dados serão realizadas por pesquisadores treinados em Boas Práticas Clínicas (GCP) ou membros da equipe clínica de tratamento. A definição do final do estudo é uma vez que toda a análise foi concluída na amostra final. Prevemos que os resultados deste estudo serão divulgados por meio de publicação em um periódico revisado por pares e por meio de apresentações em conferências. Os resultados publicados serão disponibilizados aos participantes mediante solicitação.