围手术期线粒体功能：一项观察性研究 (MITOSIS)

术后死亡率是全球第三大死亡原因。 术后发病率比死亡率高 17 倍。 术后并发症不仅给患者带来负担，还导致每位患者花费数万美元（美国）的额外费用。 在欧洲研究中，并发症也与总体成本密切相关。 越来越多的证据表明，全身麻醉技术中常见但重要的部分（例如补充供氧）可能与这些术后结果有关。 我们小组的工作表明，线粒体活性的变化是高海拔地区氧气处理变化的核心，并间接表明这可能在腹部大手术期间发生变化。 重症监护队列中的幸存者和非幸存者之间的线粒体活性变化也已被证明是不同的。 早期未发表的数据还表明，手术患者在平均持续时间约为 6 小时的手术结束时，骨骼肌中的线粒体信号可能会发生一些变化。 因此，我们的假设是，在腹部大手术期间和恢复过程中，线粒体功能/活性的变化轨迹与不同的术后并发症发生率相关。 建立这一点可以使我们预测患者对术后并发症的易感性。 这对于优化患者选择、准备和预测将非常有效。 它还可能导致术中和术后管理的变化。 所有这些因素都可以减少术后并发症及其相关的发病率和死亡率。

一项两阶段前瞻性观察队列研究旨在检验这一假设。 第一阶段将是试点阶段，包括最多 10 名计划进行选择性大型开腹手术的成年患者，需要确定动脉和中心静脉管线的位置并在手术前一天入院。 这将重点检查在手术患者中进行多模式线粒体分析的可行性，并绘制围手术期线粒体标记物变化的轨迹。 将在手术开始前后以及术后第 1 天和第 7 天采集血液。将在手术开始前后和手术结束时或开始后 12 小时（以较早者为准）进行肌肉活检。 将在手术前一天和术后第 7 天采集呼出气体样本。高分辨率呼​​吸测定法将用于利用饱和量的底物和氧气进行离体骨骼肌和血小板分析。 将进行 13C-酮异己酸 (13C-KICA) 呼吸测试 (BT)，以测量代表体内底物浓度和并发氧合水平的肝脏和骨骼肌线粒体功能。 还将收集临床数据以及常规血液检查和血气分析的结果。

在最多 10 名患者参与的试点阶段之后，将进行中期数据分析。 这是为了在可行性阶段之后优化流程。 它还可以提供减少患者采样负担的机会。 例如，如果确定需要更少的采样点，或者如果肌肉和血小板呼吸测量数据相关，则可以消除第二阶段中肌肉活检的需要。

第二阶段将包括以与试点相同的方式招募和抽样的最多 40 名患者的队列，除非由于试点阶段的数据有可能减少样本负担。 这一阶段的目的是确定线粒体活性的变化是否与临床结果相关。

试验阶段的主要目标是：检查多模式线粒体分析在接受重大选择性腹部手术的患者中的可行性。 这将包括筛选和同意的合格患者数量、采样时间点的优化和临床数据收集。

次要目标包括：

• 确定手术患者中血小板和骨骼肌中测量的线粒体活性是否以及如何相互关联。
• 通过第 7 天的术后发病率调查 (POMS) 测量的术后并发症发生率与从手术开始到术后第 1 天的血小板线粒体活性变化（通过高分辨率呼​​吸测量法测量）的关系。
• 描述围术期呼吸能力/线粒体功能变化的轨迹，通过血小板和骨骼肌呼吸测定法以及 13C-KICA 呼吸测试进行测量。
• 从手术开始到手术后 12 小时/手术结束，术后并发症发生率与骨骼肌线粒体活性和呼吸能力变化的关系（通过高分辨率呼​​吸测量法测量）。
• 从手术开始到术后 7 天，术后并发症发生率与血小板线粒体活性和呼吸能力变化的关系（通过高分辨率呼​​吸测量法测量）。
• 术后并发症发生率与肝脏和骨骼肌线粒体功能变化的关系（通过 13C-KICA 呼吸测试从基线到术后 7 天测量）。

• 通过上述任何一项测量，与线粒体功能/活性相关的以下标准发生变化：

  • 氧合参数（例如 吸入氧分数 (FiO2)、动脉血氧分压 (PaO2))
  • 转入病房前在 ICU/HDU 环境中的停留时间
  • 术后有创机械通气持续时间
  • 通过混乱评估法 (CAM) 评分测量术后第 7 天的谵妄
  • 患者报告术后疼痛（满分 10 分）
  • 查尔斯顿合并症指数

在最多 10 名患者参与的试点阶段之后，将进行中期数据分析。 这是为了在可行性阶段之后优化流程。 它还可以提供减少患者采样负担的机会。 例如，如果确定需要更少的采样点，或者如果肌肉和血小板呼吸测量数据相关，则可以消除第二阶段中肌肉活检的需要。

第二阶段将包括以与试点相同的方式招募和抽样的最多 40 名患者的队列，除非由于试点阶段的数据有可能减少样本负担。 这一阶段的目的是确定线粒体活性的变化是否与临床结果相关。

第二阶段的主要目标是：建立术后并发症发生率（通过第 7 天术后发病率调查 (POMS) 测量）与围手术期线粒体活性变化（通过高分辨率呼​​吸测量法测量）之间的关系。

次要目标将包括在中期分析后确定的试点阶段目标的子集。

血液/肌肉/呼吸采样和数据收集将由经过良好临床实践 (GCP) 培训的研究人员或治疗临床团队的成员进行。 研究结束的定义是对最终样品完成所有分析后。 我们预计这项研究的结果将通过在同行评审期刊上发表和通过会议演示来传播。 已发布的结果将根据要求提供给参与者。