Fonction mitochondriale dans le cadre périopératoire : une étude observationnelle (MITOSIS)

La mortalité postopératoire est la troisième cause de décès dans le monde. La morbidité postopératoire est jusqu'à 17 fois supérieure à la mortalité. En plus d'être un fardeau pour les patients, les complications postopératoires entraînent des surcoûts de plusieurs dizaines de milliers de dollars (USA) par patient. Les complications sont également fortement corrélées au coût global dans les études européennes. De plus en plus de preuves suggèrent que des parties communes mais essentielles des techniques d'anesthésie générale, telles que l'administration d'oxygène supplémentaire, peuvent être liées à ces résultats postopératoires. Les travaux de notre groupe ont montré que les modifications de l'activité mitochondriale sont au cœur de la modification de la gestion de l'oxygène observée à haute altitude et suggèrent indirectement que cela pourrait changer lors d'une chirurgie abdominale majeure. Les changements dans l'activité mitochondriale se sont également déjà avérés distincts entre les survivants et les non-survivants dans les cohortes de soins intensifs. Les premières données non publiées ont également montré qu'il peut y avoir un certain changement du signal mitochondrial dans le muscle squelettique chez les patients chirurgicaux à la fin de la chirurgie avec une durée moyenne d'environ 6 heures. Par conséquent, notre hypothèse est que la fonction/activité mitochondriale change pendant et pendant la récupération après une chirurgie abdominale majeure dans des trajectoires associées à différents taux de complications postopératoires. Établir cela peut nous permettre de prédire la susceptibilité du patient aux complications postopératoires. Cela serait extrêmement puissant pour permettre l'optimisation de la sélection, de la préparation et du pronostic des patients. Elle peut également entraîner des modifications de la prise en charge per- et postopératoire. Tous ces facteurs pourraient réduire les complications postopératoires et leur morbi-mortalité associée.

Une étude de cohorte observationnelle prospective en deux étapes a été conçue pour tester cette hypothèse. La première phase sera un projet pilote, comprenant jusqu'à 10 patients adultes programmés pour une chirurgie abdominale ouverte majeure élective, nécessitant l'implantation de lignes artérielles et veineuses centrales et l'admission la veille de la chirurgie. Cela se concentrera sur l'examen de la faisabilité d'effectuer une analyse mitochondriale multimodale chez les patients chirurgicaux et de tracer la trajectoire de changement des marqueurs mitochondriaux tout au long de la période périopératoire. Le sang sera prélevé vers le début de la chirurgie et les jours 1 et 7 postopératoires. Des biopsies musculaires seront prélevées vers le début de la chirurgie et à la fin de la chirurgie ou 12 heures après le début, selon la première éventualité. Des échantillons d'haleine expirée seront prélevés la veille de l'intervention chirurgicale et au jour 7 postopératoire. Une respirométrie à haute résolution sera utilisée pour l'analyse des muscles squelettiques et des plaquettes ex-vivo avec des quantités saturantes de substrat et d'oxygène. Des tests respiratoires (BT) au 13C-cétoisocaproate (13C-KICA) seront effectués pour mesurer la fonction mitochondriale des muscles hépatiques et squelettiques représentant les concentrations de substrat in vivo et les niveaux d'oxygénation intercourants. Les données cliniques et les résultats des tests sanguins de routine et des analyses des gaz du sang seront également collectés.

Après la phase pilote de jusqu'à 10 patients, il y aura une analyse intermédiaire des données. Ceci afin de permettre une optimisation du processus après la phase de faisabilité. Cela peut également offrir la possibilité de réduire la charge d'échantillonnage pour le patient. Par exemple, s'il est établi que moins de points d'échantillonnage sont nécessaires, ou si les données de respirométrie musculaire et plaquettaire sont corrélées, il peut être possible de supprimer la nécessité d'une biopsie musculaire dans la deuxième phase.

La deuxième phase comprendra une cohorte de 40 patients maximum recrutés de la même manière et échantillonnés dans le même schéma que le pilote, à moins qu'il n'ait été possible de réduire la charge d'échantillonnage grâce aux données de la phase pilote. Cette phase visera à établir si les changements dans l'activité mitochondriale sont liés aux résultats cliniques.

L'objectif principal de la phase pilote est : d'examiner la faisabilité de l'analyse multimodale des mitochondries chez les patients subissant une chirurgie abdominale élective majeure. Cela inclura le nombre de patients éligibles dépistés et consentants, l'optimisation des points temporels d'échantillonnage et la collecte de données cliniques.

Les objectifs secondaires comprendront :

• Établir si et comment l'activité mitochondriale mesurée dans les plaquettes et dans le muscle squelettique est liée l'une à l'autre chez les patients chirurgicaux.
• Relation entre le taux de complications postopératoires tel que mesuré par l'enquête de morbidité postopératoire (POMS) au jour 7 et la modification de l'activité mitochondriale plaquettaire du début de la chirurgie au jour 1 après l'opération, telle que mesurée par respirométrie à haute résolution.
• Description des trajectoires de changement de la capacité respiratoire/fonction mitochondriale au cours de la période périopératoire, mesurées par respirométrie dans les plaquettes et le muscle squelettique, et par le test respiratoire 13C-KICA.
• Relation entre le taux de complications postopératoires et la modification de l'activité mitochondriale du muscle squelettique et de la capacité respiratoire, telle que mesurée par respirométrie à haute résolution, du début de la chirurgie à 12 heures après la chirurgie/la fin de la chirurgie.
• Relation entre le taux de complications postopératoires et la modification de l'activité mitochondriale plaquettaire et de la capacité respiratoire, mesurée par respirométrie à haute résolution, du début de la chirurgie à 7 jours après l'opération.
• Relation entre le taux de complications postopératoires et la modification de la fonction mitochondriale des muscles hépatiques et squelettiques, telle que mesurée par le test respiratoire 13C-KICA entre le départ et 7 jours après l'opération.

• Modification des critères suivants par rapport à la fonction/activité mitochondriale, telle que mesurée par l'un des critères ci-dessus :

  • Paramètres d'oxygénation (ex. Fraction d'oxygène inspiré (FiO2), pression partielle d'oxygène dans le sang artériel (PaO2))
  • Durée du séjour dans l'environnement ICU/HDU avant la sortie du service
  • Durée de la ventilation mécanique invasive postopératoire
  • Délire postopératoire au jour 7 tel que mesuré par le score de la méthode d'évaluation de la confusion (CAM)
  • Le patient a signalé des douleurs postopératoires (score sur 10)
  • Indice de comorbidité de Charleston

Après la phase pilote de jusqu'à 10 patients, il y aura une analyse intermédiaire des données. Ceci afin de permettre une optimisation du processus après la phase de faisabilité. Cela peut également offrir la possibilité de réduire la charge d'échantillonnage pour le patient. Par exemple, s'il est établi que moins de points d'échantillonnage sont nécessaires, ou si les données de respirométrie musculaire et plaquettaire sont corrélées, il peut être possible de supprimer la nécessité d'une biopsie musculaire dans la deuxième phase.

La deuxième phase comprendra une cohorte de 40 patients maximum recrutés de la même manière et échantillonnés dans le même schéma que le pilote, à moins qu'il n'ait été possible de réduire la charge d'échantillonnage grâce aux données de la phase pilote. Cette phase visera à établir si les changements dans l'activité mitochondriale sont liés aux résultats cliniques.

L'objectif principal de la deuxième phase est : d'établir toute relation entre le taux de complications postopératoires tel que mesuré par l'enquête de morbidité postopératoire (POMS) au jour 7 et la modification de l'activité mitochondriale tout au long de la période périopératoire, telle que mesurée par la respirométrie à haute résolution.

Les objectifs secondaires comprendront un sous-ensemble de ceux de la phase pilote, établis à la suite de l'analyse intermédiaire.

Les prélèvements sanguins/musculaires/haleine et la collecte de données seront effectués par des chercheurs formés aux bonnes pratiques cliniques (BPC) ou par des membres de l'équipe clinique traitante. La définition de la fin de l'étude est une fois que toutes les analyses ont été effectuées sur l'échantillon final. Nous prévoyons que les résultats de cette étude seront diffusés par publication dans une revue à comité de lecture et par le biais de présentations lors de conférences. Les résultats publiés seront mis à la disposition des participants sur demande.