Mitochondriale Funktion im perioperativen Umfeld: eine Beobachtungsstudie (MITOSIS)

Die postoperative Mortalität ist weltweit die dritthöchste Todesursache. Die postoperative Morbidität ist bis zu 17-mal höher als die Mortalität. Postoperative Komplikationen stellen nicht nur eine Belastung für die Patienten dar, sondern führen auch zu Mehrkosten in Höhe von Zehntausenden von Dollar (USA) pro Patient. Komplikationen korrelieren in europäischen Studien auch stark mit den Gesamtkosten. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass häufige, aber wesentliche Teile von Vollnarkosetechniken, wie beispielsweise die Verabreichung von zusätzlichem Sauerstoff, mit diesen postoperativen Ergebnissen zusammenhängen könnten. Arbeiten unserer Gruppe haben gezeigt, dass Veränderungen der mitochondrialen Aktivität für den veränderten Sauerstofftransport in großer Höhe von zentraler Bedeutung sind, und legen indirekt nahe, dass sich dies bei größeren Bauchoperationen ändern könnte. Es wurde auch bereits gezeigt, dass sich die Veränderungen der mitochondrialen Aktivität zwischen Überlebenden und Nicht-Überlebenden in Kohorten der Intensivpflege unterscheiden. Frühe unveröffentlichte Daten haben auch gezeigt, dass es bei chirurgischen Patienten am Ende der Operation mit einer durchschnittlichen Dauer von etwa 6 Stunden zu einer gewissen Veränderung des mitochondrialen Signals in der Skelettmuskulatur kommen kann. Daher ist unsere Hypothese, dass sich die mitochondriale Funktion/Aktivität während und in der Genesung nach einer größeren Bauchoperation in Verlaufsverläufen verändert, die mit unterschiedlichen Raten postoperativer Komplikationen verbunden sind. Diese Feststellung könnte es uns ermöglichen, die Anfälligkeit des Patienten für postoperative Komplikationen vorherzusagen. Dies wäre äußerst wirkungsvoll, um die Patientenauswahl, -vorbereitung und -prognose zu optimieren. Es kann auch zu Veränderungen im intra- und postoperativen Management führen. Alle diese Faktoren könnten postoperative Komplikationen und die damit verbundene Morbidität und Mortalität reduzieren.

Um diese Hypothese zu testen, wurde eine zweistufige prospektive Beobachtungskohortenstudie konzipiert. Die erste Phase wird ein Pilotprojekt sein, an dem bis zu 10 erwachsene Patienten teilnehmen sollen, die für eine elektive größere offene Bauchoperation vorgesehen sind, bei der arterielle und zentralvenöse Leitungen lokalisiert und am Tag vor der Operation aufgenommen werden müssen. Der Schwerpunkt liegt auf der Untersuchung der Machbarkeit der Durchführung einer multimodalen mitochondrialen Analyse bei chirurgischen Patienten und der Aufzeichnung des Verlaufs der Veränderung der mitochondrialen Marker während der perioperativen Phase. Zu Beginn der Operation und an den postoperativen Tagen 1 und 7 wird Blut abgenommen. Muskelbiopsien werden zu Beginn der Operation und am Ende der Operation oder 12 Stunden nach Beginn entnommen, je nachdem, was früher eintritt. Ausgeatmete Atemproben werden am Tag vor der Operation und am 7. postoperativen Tag entnommen. Für die Skelettmuskel- und Thrombozytenanalyse wird ex vivo eine hochauflösende Respirometrie mit sättigenden Mengen an Substrat und Sauerstoff verwendet. Es werden 13C-Ketoisocaproat (13C-KICA)-Atemtests (BT) durchgeführt, um die Mitochondrienfunktion der Leber- und Skelettmuskulatur zu messen, die In-vivo-Substratkonzentrationen und interkurrente Oxygenierungsniveaus darstellt. Klinische Daten und Ergebnisse routinemäßiger Blutuntersuchungen und Blutgasanalysen werden ebenfalls erhoben.

Im Anschluss an die Pilotphase mit bis zu 10 Patienten erfolgt eine Zwischendatenanalyse. Dies soll eine Optimierung des Prozesses im Anschluss an die Machbarkeitsphase ermöglichen. Dies bietet möglicherweise auch die Möglichkeit, den Probenaufwand für den Patienten zu verringern. Wenn beispielsweise festgestellt wird, dass entweder weniger Probenahmepunkte erforderlich sind oder wenn Muskel- und Thrombozyten-Respirometriedaten korrelieren, kann in der zweiten Phase möglicherweise auf eine Muskelbiopsie verzichtet werden.

Die zweite Phase umfasst eine Kohorte von bis zu 40 Patienten, die auf die gleiche Weise rekrutiert und nach demselben Schema wie die Pilotphase beprobt werden, es sei denn, es war möglich, den Probenaufwand aufgrund der Daten der Pilotphase zu reduzieren. In dieser Phase soll festgestellt werden, ob Veränderungen der mitochondrialen Aktivität mit klinischen Ergebnissen zusammenhängen.

Das Hauptziel der Pilotphase besteht darin, die Machbarkeit einer multimodalen mitochondrialen Analyse bei Patienten zu untersuchen, die sich einer größeren elektiven Bauchoperation unterziehen. Dazu gehören die Anzahl der geeigneten Patienten, die untersucht und eingewilligt wurden, die Optimierung der Probenahmezeitpunkte und die Erfassung klinischer Daten.

Zu den sekundären Zielen gehören:

• Feststellung, ob und wie die in Blutplättchen und im Skelettmuskel gemessene mitochondriale Aktivität bei chirurgischen Patienten miteinander in Zusammenhang steht.
• Verhältnis der postoperativen Komplikationsrate, gemessen durch die postoperative Morbiditätsumfrage (POMS) am 7. Tag, zur Veränderung der mitochondrialen Aktivität der Blutplättchen vom Beginn der Operation bis zum ersten Tag postoperativ, gemessen durch hochauflösende Respirometrie.
• Beschreibung der Trajektorien der Veränderung der Atmungskapazität/Mitochondrienfunktion während der perioperativen Phase, gemessen durch Respirometrie in Blutplättchen und Skelettmuskeln sowie durch 13C-KICA-Atemtest.
• Verhältnis der postoperativen Komplikationsrate zur Veränderung der mitochondrialen Aktivität der Skelettmuskulatur und der Atemkapazität, gemessen durch hochauflösende Respirometrie, vom Beginn der Operation bis 12 Stunden nach der Operation/Ende der Operation.
• Verhältnis der postoperativen Komplikationsrate zur Veränderung der mitochondrialen Aktivität der Blutplättchen und der Atmungskapazität, gemessen durch hochauflösende Respirometrie, vom Beginn der Operation bis 7 Tage nach der Operation.
• Zusammenhang zwischen der postoperativen Komplikationsrate und der Veränderung der Mitochondrienfunktion der Leber- und Skelettmuskulatur, gemessen durch den 13C-KICA-Atemtest vom Ausgangswert bis 7 Tage nach der Operation.

• Änderung der folgenden Kriterien in Bezug auf die Funktion/Aktivität der Mitochondrien, gemessen anhand eines der oben genannten:

  • Oxygenierungsparameter (z. B. Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs (FiO2), Sauerstoffpartialdruck im arteriellen Blut (PaO2))
  • Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation/HDU-Umgebung vor dem Rücktritt von der Station
  • Dauer der postoperativen invasiven mechanischen Beatmung
  • Postoperatives Delir am 7. Tag, gemessen anhand des CAM-Scores (Confusion Assessment Method).
  • Der Patient berichtete über postoperative Schmerzen (Punktzahl von 10)
  • Charleston-Komorbiditätsindex

Im Anschluss an die Pilotphase mit bis zu 10 Patienten erfolgt eine Zwischendatenanalyse. Dies soll eine Optimierung des Prozesses im Anschluss an die Machbarkeitsphase ermöglichen. Dies bietet möglicherweise auch die Möglichkeit, den Probenaufwand für den Patienten zu verringern. Wenn beispielsweise festgestellt wird, dass entweder weniger Probenahmepunkte erforderlich sind oder wenn Muskel- und Thrombozyten-Respirometriedaten korrelieren, kann in der zweiten Phase möglicherweise auf eine Muskelbiopsie verzichtet werden.

Die zweite Phase umfasst eine Kohorte von bis zu 40 Patienten, die auf die gleiche Weise rekrutiert und nach demselben Schema wie die Pilotphase beprobt werden, es sei denn, es war möglich, den Probenaufwand aufgrund der Daten der Pilotphase zu reduzieren. In dieser Phase soll festgestellt werden, ob Veränderungen der mitochondrialen Aktivität mit klinischen Ergebnissen zusammenhängen.

Das Hauptziel der zweiten Phase besteht darin, einen Zusammenhang zwischen der postoperativen Komplikationsrate, gemessen durch die postoperative Morbiditätserhebung (POMS) am 7. Tag, und der Änderung der mitochondrialen Aktivität während der perioperativen Phase, gemessen durch hochauflösende Respirometrie, festzustellen.

Die sekundären Ziele werden einen Teil der Ziele der Pilotphase umfassen, die im Anschluss an die Zwischenanalyse festgelegt werden.

Die Blut-/Muskel-/Atemprobenahme und die Datenerfassung werden von in Good Clinical Practice (GCP) geschulten Forschern oder Mitgliedern des behandelnden klinischen Teams durchgeführt. Das Studienende wird definiert, sobald alle Analysen der Endprobe abgeschlossen sind. Wir gehen davon aus, dass die Ergebnisse dieser Studie durch Veröffentlichung in einer Fachzeitschrift und durch Konferenzpräsentationen verbreitet werden. Veröffentlichte Ergebnisse werden den Teilnehmern auf Anfrage zur Verfügung gestellt.