Funzione mitocondriale nel contesto perioperatorio: uno studio osservazionale (MITOSIS)

La mortalità postoperatoria è la terza più alta causa di morte a livello globale. La morbilità postoperatoria è fino a 17 volte superiore alla mortalità. Oltre ad essere un peso per i pazienti, le complicanze postoperatorie comportano costi eccessivi di decine di migliaia di dollari (USA) per paziente. Le complicanze sono anche fortemente correlate con il costo complessivo negli studi europei. Prove crescenti suggeriscono che parti comuni ma essenziali delle tecniche di anestesia generale, come la somministrazione di ossigeno supplementare, possono essere correlate a questi esiti postoperatori. Il lavoro del nostro gruppo ha dimostrato che i cambiamenti nell'attività mitocondriale sono fondamentali per l'alterazione della gestione dell'ossigeno osservata ad alta quota e suggerisce indirettamente che ciò potrebbe cambiare durante un intervento chirurgico addominale maggiore. Anche i cambiamenti nell'attività mitocondriale hanno già dimostrato di essere distinti tra sopravvissuti e non sopravvissuti nelle coorti di terapia intensiva. I primi dati non pubblicati hanno anche mostrato che potrebbero esserci dei cambiamenti nel segnale mitocondriale nel muscolo scheletrico nei pazienti chirurgici alla fine dell'intervento con una durata media di circa 6 ore. Pertanto, la nostra ipotesi è che la funzione/attività mitocondriale cambi durante e durante il recupero dalla chirurgia addominale maggiore in traiettorie associate a diversi tassi di complicanze postoperatorie. Stabilire questo può permetterci di prevedere la suscettibilità del paziente alle complicanze postoperatorie. Ciò sarebbe estremamente potente per consentire l'ottimizzazione della selezione, della preparazione e della prognosi dei pazienti. Può anche portare a cambiamenti nella gestione intra e postoperatoria. Tutti questi fattori potrebbero ridurre le complicanze postoperatorie e la loro morbilità e mortalità associate.

Per testare questa ipotesi è stato progettato uno studio di coorte osservazionale prospettico in due fasi. La prima fase sarà un pilota, che includerà fino a 10 pazienti adulti programmati per chirurgia addominale aperta maggiore elettiva, che richiederà l'ubicazione delle linee arteriose e venose centrali e il ricovero il giorno prima dell'intervento. Ciò si concentrerà sull'esame della fattibilità dell'esecuzione di analisi mitocondriali multimodali nei pazienti chirurgici e sulla tracciatura della traiettoria del cambiamento nei marcatori mitocondriali durante il periodo perioperatorio. Il sangue verrà prelevato all'inizio dell'intervento chirurgico e nei giorni 1 e 7 postoperatori. Le biopsie muscolari verranno prelevate all'inizio dell'intervento e alla fine dell'intervento o 12 ore dopo l'inizio, a seconda di quale evento si verifica prima. Campioni di respiro esalato saranno prelevati il ​​giorno prima dell'intervento chirurgico e il giorno 7 postoperatorio. Verrà utilizzata la respirometria ad alta risoluzione per l'analisi ex-vivo del muscolo scheletrico e delle piastrine con quantità saturanti di substrato e ossigeno. I breath test (BT) del 13C-chetoisocaproato (13C-KICA) saranno eseguiti per misurare la funzione mitocondriale dei muscoli epatici e scheletrici rappresentando le concentrazioni del substrato in vivo ei livelli di ossigenazione intercorrente. Verranno inoltre raccolti i dati clinici ei risultati degli esami del sangue di routine e dell'emogasanalisi.

Dopo la fase pilota di un massimo di 10 pazienti ci sarà un'analisi intermedia dei dati. Questo per consentire l'ottimizzazione del processo successivo alla fase di fattibilità. Può anche fornire l'opportunità di ridurre l'onere di campionamento per il paziente. Ad esempio, se si stabilisce che sono necessari meno punti di campionamento o se i dati respirometrici muscolari e piastrinici sono correlati, potrebbe essere possibile eliminare la necessità della biopsia muscolare nella seconda fase.

La seconda fase includerà una coorte di un massimo di 40 pazienti reclutati nello stesso modo e campionati nello stesso schema del pilota, a meno che non sia stato possibile ridurre il carico del campione come risultato dei dati della fase pilota. Questa fase mirerà a stabilire se i cambiamenti nell'attività mitocondriale sono correlati agli esiti clinici.

L'obiettivo principale della fase pilota è: esaminare la fattibilità dell'analisi mitocondriale multimodale in pazienti sottoposti a chirurgia addominale maggiore elettiva. Ciò includerà il numero di pazienti idonei selezionati e acconsentiti, l'ottimizzazione dei tempi di campionamento e la raccolta dei dati clinici.

Gli obiettivi secondari includeranno:

• Stabilire se e come l'attività mitocondriale misurata nelle piastrine e nel muscolo scheletrico si correla tra loro nei pazienti chirurgici.
• Relazione del tasso di complicanze postoperatorie misurato dal giorno 7 Postoperative Morbidity Survey (POMS), al cambiamento dell'attività mitocondriale piastrinica dall'inizio dell'intervento chirurgico al giorno 1 postoperatorio, misurato mediante respirometria ad alta risoluzione.
• Descrizione delle traiettorie di variazione della capacità respiratoria/funzione mitocondriale durante il periodo perioperatorio misurate mediante respirometria nelle piastrine e nei muscoli scheletrici e mediante test respiratorio 13C-KICA.
• Relazione del tasso di complicanze postoperatorie al cambiamento dell'attività mitocondriale del muscolo scheletrico e della capacità respiratoria, misurata mediante respirometria ad alta risoluzione, dall'inizio dell'intervento chirurgico a 12 ore dall'intervento/fine dell'intervento.
• Relazione del tasso di complicanze postoperatorie al cambiamento dell'attività mitocondriale piastrinica e della capacità respiratoria, misurata mediante respirometria ad alta risoluzione, dall'inizio dell'intervento chirurgico a 7 giorni dopo l'intervento.
• Relazione del tasso di complicanze postoperatorie con il cambiamento della funzione mitocondriale del muscolo epatico e scheletrico misurata dal test del respiro 13C-KICA dal basale a 7 giorni dopo l'intervento.

• Modifica dei seguenti criteri in relazione alla funzione/attività mitocondriale misurata da uno qualsiasi dei precedenti:

  • Parametri di ossigenazione (es. Frazione di ossigeno inspirato (FiO2), Pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso (PaO2))
  • Durata della degenza in ambiente di terapia intensiva/HDU prima della dimissione dal reparto
  • Durata della ventilazione meccanica invasiva postoperatoria
  • Delirio postoperatorio il giorno 7 misurato dal punteggio CAM (Confusion Assessment Method).
  • Dolore postoperatorio riferito dal paziente (punteggio su 10)
  • Indice di comorbilità di Charleston

Dopo la fase pilota di un massimo di 10 pazienti ci sarà un'analisi intermedia dei dati. Questo per consentire l'ottimizzazione del processo successivo alla fase di fattibilità. Può anche fornire l'opportunità di ridurre l'onere di campionamento per il paziente. Ad esempio, se si stabilisce che sono necessari meno punti di campionamento o se i dati respirometrici muscolari e piastrinici sono correlati, potrebbe essere possibile eliminare la necessità della biopsia muscolare nella seconda fase.

La seconda fase includerà una coorte di un massimo di 40 pazienti reclutati nello stesso modo e campionati nello stesso schema del pilota, a meno che non sia stato possibile ridurre il carico del campione come risultato dei dati della fase pilota. Questa fase mirerà a stabilire se i cambiamenti nell'attività mitocondriale sono correlati agli esiti clinici.

L'obiettivo principale della seconda fase è: stabilire qualsiasi relazione del tasso di complicanze postoperatorie misurato dal giorno 7 Postoperative Morbidity Survey (POMS), per cambiare l'attività mitocondriale durante il periodo perioperatorio, misurato dalla respirometria ad alta risoluzione.

Gli obiettivi secondari includeranno un sottoinsieme di quelli della fase pilota, stabiliti a seguito dell'analisi ad interim.

Il campionamento di sangue/muscolo/respiro e la raccolta dei dati saranno eseguiti da ricercatori formati da Good Clinical Practice (GCP) o membri del team clinico curante. La definizione della fine dello studio è una volta che tutte le analisi sono state completate sul campione finale. Prevediamo che i risultati di questo studio saranno divulgati mediante pubblicazione in una rivista peer-reviewed e attraverso presentazioni a conferenze. I risultati pubblicati saranno messi a disposizione dei partecipanti su richiesta.