Mitokondriel funktion i den perioperative indstilling: en observationsundersøgelse (MITOSIS)

Postoperativ dødelighed er den tredje højeste dødsårsag på verdensplan. Postoperativ morbiditet er op til 17 gange højere end mortalitet. Ud over at være en byrde for patienterne, resulterer postoperative komplikationer i ekstraomkostninger på titusindvis af dollars (USA) pr. patient. Komplikationer er også stærkt korreleret med de samlede omkostninger i europæiske undersøgelser. Stigende beviser tyder på, at almindelige, men væsentlige dele af generel anæstesiteknikker, såsom administration af supplerende ilt, kan være relateret til disse postoperative resultater. Arbejdet fra vores gruppe har vist, at ændringer i mitokondriel aktivitet er centrale for ændret ilthåndtering set i stor højde og indirekte antydet, at dette kan ændre sig under større abdominal operation. Ændringer i mitokondriel aktivitet har også allerede vist sig at være adskilte mellem overlevende og ikke-overlevere i intensive kohorter. Tidlige upublicerede data har også vist, at der kan være en vis ændring i mitokondrielt signal i skeletmuskulaturen hos kirurgiske patienter ved slutningen af ​​operationen med en gennemsnitlig varighed på omkring 6 timer. Derfor er vores hypotese, at mitokondriel funktion/aktivitet ændrer sig under og i genopretning fra større abdominal kirurgi i baner forbundet med forskellige frekvenser af postoperative komplikationer. Etablering af dette kan gøre os i stand til at forudsige patientens modtagelighed for postoperative komplikationer. Dette ville være ekstremt effektivt til at muliggøre optimering af patientvalg, forberedelse og prognose. Det kan også føre til ændringer i intra- og postoperativ ledelse. Alle disse faktorer kunne reducere postoperative komplikationer og deres associerede morbiditet og dødelighed.

Et to-trins prospektivt observationelt kohortestudie er designet til at teste denne hypotese. Den første fase vil være en pilot, der omfatter op til 10 voksne patienter, der er planlagt til elektiv større åben abdominal kirurgi, som kræver placering af arterielle og centrale venelinjer og indlæggelse dagen før operationen. Dette vil fokusere på at undersøge muligheden for at udføre multimodal mitokondriel analyse hos kirurgiske patienter og kortlægge banen for ændringer i mitokondrielle markører gennem den perioperative periode. Der tages blod omkring operationens start og på postoperativ dag 1 og 7. Muskelbiopsier vil blive taget omkring operationens start og ved operationens afslutning eller 12 timer efter start, alt efter hvad der er først. Udåndingsprøver vil blive taget dagen før operationen og på postoperativ dag 7. Højopløsningsrespirometri vil blive brugt til skeletmuskulatur og blodpladeanalyse ex vivo med mættende mængder substrat og oxygen. 13C-ketoisocaproat (13C-KICA) udåndingstest (BT) vil blive udført for at måle lever- og skeletmuskulaturens mitokondriefunktion, der repræsenterer in vivo substratkoncentrationer og interkurrente iltningsniveauer. Kliniske data og resultater af rutinemæssige blodprøver og blodgasanalyser vil også blive indsamlet.

Efter pilotfasen på op til 10 patienter vil der være en foreløbig dataanalyse. Dette er for at muliggøre optimering af processen efter gennemførlighedsfasen. Det kan også give mulighed for at reducere prøvetagningsbyrden for patienten. For eksempel hvis det konstateres, at der enten er behov for færre prøveudtagningspunkter, eller hvis muskel- og blodpladerespirometridata korrelerer, kan det være muligt at fjerne behovet for muskelbiopsi i anden fase.

Anden fase vil omfatte en kohorte på op til 40 patienter rekrutteret på samme måde og udtaget i samme ordning som piloten, medmindre det har været muligt at reducere stikprøvebyrden som følge af pilotfasens data. Denne fase vil sigte mod at fastslå, om ændringer i mitokondriel aktivitet er relateret til kliniske resultater.

Det primære formål med pilotfasen er: At undersøge muligheden for multimodal mitokondriel analyse hos patienter, der gennemgår større elektiv abdominal kirurgi. Dette vil omfatte antallet af kvalificerede patienter, der er screenet og givet samtykke, optimering af prøveudtagningstidspunkter og klinisk dataindsamling.

Sekundære mål vil omfatte:

• Fastlæggelse af, om og hvordan mitokondriel aktivitet målt i blodplader og i skeletmuskulatur relaterer sig til hinanden hos kirurgiske patienter.
• Relation mellem postoperativ komplikationsfrekvens målt ved dag 7 Postoperativ Morbidity Survey (POMS), til ændring i blodplademitokondriel aktivitet fra start af operation til dag 1 postoperativt, målt ved højopløsningsrespirometri.
• Beskrivelse af banerne for ændringer i respirationskapacitet/mitokondriel funktion gennem den perioperative periode målt ved respirometri i blodplader og skeletmuskulatur og ved 13C-KICA udåndingstest.
• Relation mellem postoperativ komplikationsfrekvens og ændring i skeletmuskulaturens mitokondrielle aktivitet og respiratorisk kapacitet, målt ved højopløsningsrespirometri, fra operationens start til 12 timer efter operationen/afslutningen af ​​operationen.
• Relation mellem postoperativ komplikationsfrekvens og ændring i blodplademitokondriel aktivitet og respiratorisk kapacitet, målt ved højopløsningsrespirometri, fra operationens start til 7 dage postoperativt.
• Relation mellem postoperativ komplikationsfrekvens og ændring i lever- og skeletmuskulaturens mitokondriefunktion målt ved 13C-KICA udåndingstest fra baseline til 7 dage postoperativt.

• Ændring i følgende kriterier i forhold til mitokondriel funktion/aktivitet målt ved et af ovenstående:

  • Iltningsparametre (f. Fraktion af indåndet oxygen (FiO2), Partialtryk af oxygen i arterielt blod (PaO2))
  • Opholdslængde i ICU/HDU-miljø før afdelingens nedlæggelse
  • Varighed af postoperativ invasiv mekanisk ventilation
  • Postoperativt delirium på dag 7 som målt ved Confusion Assessment Method (CAM) score
  • Patient rapporterede postoperativ smerte (score ud af 10)
  • Charleston Comorbidity Index

Efter pilotfasen på op til 10 patienter vil der være en foreløbig dataanalyse. Dette er for at muliggøre optimering af processen efter gennemførlighedsfasen. Det kan også give mulighed for at reducere prøvetagningsbyrden for patienten. For eksempel hvis det konstateres, at der enten er behov for færre prøveudtagningspunkter, eller hvis muskel- og blodpladerespirometridata korrelerer, kan det være muligt at fjerne behovet for muskelbiopsi i anden fase.

Anden fase vil omfatte en kohorte på op til 40 patienter rekrutteret på samme måde og udtaget i samme ordning som piloten, medmindre det har været muligt at reducere stikprøvebyrden som følge af pilotfasens data. Denne fase vil sigte mod at fastslå, om ændringer i mitokondriel aktivitet er relateret til kliniske resultater.

Det primære formål med den anden fase er: at etablere enhver sammenhæng mellem postoperativ komplikationsrate målt ved dag 7 Postoperativ Morbidity Survey (POMS) til ændring i mitokondriel aktivitet gennem den perioperative periode, målt ved højopløsningsrespirometri.

De sekundære målsætninger vil omfatte en delmængde af målene i pilotfasen, som er fastlagt efter den foreløbige analyse.

Blod-/muskel-/åndedrætsprøver og dataindsamling vil blive udført af Good Clinical Practice (GCP)-uddannede forskere eller medlemmer af det behandlende kliniske team. Definitionen af ​​undersøgelsens afslutning er, når al analyse er afsluttet på den endelige prøve. Vi forventer, at resultaterne af denne undersøgelse vil blive formidlet ved offentliggørelse i et peer-reviewed tidsskrift og gennem konferencepræsentationer. Publicerede resultater vil blive stillet til rådighed for deltagerne efter anmodning.