Mitokondriell funksjon i perioperative omgivelser: en observasjonsstudie (MITOSIS)

Postoperativ dødelighet er den tredje høyeste dødsårsaken globalt. Postoperativ sykelighet er opptil 17 ganger høyere enn dødeligheten. I tillegg til å være en byrde for pasienter, resulterer postoperative komplikasjoner i overkostnader på titusenvis av dollar (USA) per pasient. Komplikasjoner er også sterkt korrelert med totale kostnader i europeiske studier. Økende bevis tyder på at vanlige, men essensielle deler av generelle anestesiteknikker, som administrering av ekstra oksygen, kan være relatert til disse postoperative utfallene. Arbeid fra vår gruppe har vist at endringer i mitokondriell aktivitet er sentrale for endret oksygenhåndtering sett i stor høyde og indirekte antydet at dette kan endre seg under større abdominal kirurgi. Endringer i mitokondriell aktivitet har også allerede vist seg å være forskjellig mellom overlevende og ikke-overlevende i kritisk omsorgskohorter. Tidlige upubliserte data har også vist at det kan være en viss endring i mitokondrielt signal i skjelettmuskulaturen hos kirurgiske pasienter ved slutten av operasjonen med en gjennomsnittlig varighet på rundt 6 timer. Derfor er vår hypotese at mitokondriell funksjon/aktivitet endres under og i utvinning fra større abdominal kirurgi i baner assosiert med forskjellige forekomster av postoperative komplikasjoner. Etablering av dette kan gjøre oss i stand til å forutsi pasientens mottakelighet for postoperative komplikasjoner. Dette vil være ekstremt kraftig for å muliggjøre optimalisering av pasientvalg, forberedelse og prognose. Det kan også føre til endringer i intra- og postoperativ ledelse. Alle disse faktorene kan redusere postoperative komplikasjoner og deres tilhørende sykelighet og dødelighet.

En to-trinns prospektiv observasjonskohortstudie er designet for å teste denne hypotesen. Den første fasen vil være en pilot, inkludert opptil 10 voksne pasienter planlagt for elektiv større åpen abdominal kirurgi, som krever plassering av arterielle og sentrale venelinjer og innleggelse dagen før operasjonen. Dette vil fokusere på å undersøke muligheten for å utføre multimodal mitokondriell analyse hos kirurgiske pasienter og kartlegge banen for endring i mitokondrielle markører gjennom den perioperative perioden. Blod vil bli tatt rundt operasjonsstart og på postoperative dag 1 og 7. Muskelbiopsier vil bli tatt rundt operasjonsstart og ved slutten av operasjonen eller 12 timer etter start, avhengig av hva som kommer først. Utåndingsprøver tas dagen før operasjon og postoperativ dag 7. Høyoppløselig respirometri vil bli brukt til skjelettmuskel- og blodplateanalyse ex vivo med mettende mengder substrat og oksygen. 13C-ketoisokaproat (13C-KICA) pustetester (BT) vil bli utført for å måle lever- og skjelettmuskel-mitokondriefunksjon som representerer in vivo-substratkonsentrasjoner og interkurrente oksygeneringsnivåer. Kliniske data og resultater fra rutinemessige blodprøver og blodgassanalyser vil også bli samlet inn.

Etter pilotfasen med inntil 10 pasienter vil det være en foreløpig dataanalyse. Dette for å tillate optimalisering av prosessen etter gjennomførbarhetsfasen. Det kan også gi mulighet for å redusere prøvetakingsbyrden for pasienten. For eksempel hvis det fastslås at det enten er behov for færre prøvetakingspunkter, eller hvis muskel- og blodplaterespirometridata korrelerer, kan det være mulig å fjerne behovet for muskelbiopsi i andre fase.

Den andre fasen vil omfatte en kohort på inntil 40 pasienter rekruttert på samme måte og utvalgt i samme ordning som piloten, med mindre det har vært mulig å redusere utvalgsbyrden som følge av pilotfasens data. Denne fasen tar sikte på å fastslå om endringer i mitokondriell aktivitet er relatert til kliniske utfall.

Hovedmålet med pilotfasen er: Å undersøke muligheten for multimodal mitokondriell analyse hos pasienter som gjennomgår større elektiv abdominal kirurgi. Dette vil inkludere antall kvalifiserte pasienter screenet og samtykket, optimalisering av prøvetakingstidspunkter og klinisk datainnsamling.

Sekundære mål vil omfatte:

• Fastslå om og hvordan mitokondriell aktivitet målt i blodplater og i skjelettmuskulatur forholder seg til hverandre hos kirurgiske pasienter.
• Forholdet mellom postoperativ komplikasjonsfrekvens målt ved postoperativ morbiditetsundersøkelse på dag 7 (POMS), til endring i blodplate-mitokondriell aktivitet fra operasjonsstart til dag 1 postoperativt, målt ved høyoppløselig respirometri.
• Beskrivelse av banene for endring i respirasjonskapasitet/mitokondriell funksjon gjennom den perioperative perioden målt ved respirometri i blodplater og skjelettmuskulatur, og ved 13C-KICA pustetest.
• Forholdet mellom postoperativ komplikasjonsfrekvens og endring i skjelettmuskulatur mitokondriell aktivitet og respirasjonskapasitet, målt ved høyoppløselig respirometri, fra start av operasjon til 12 timer inn i operasjon/slutt av operasjon.
• Forholdet mellom postoperativ komplikasjonsrate og endring i blodplate mitokondriell aktivitet og respirasjonskapasitet, målt ved høyoppløselig respirometri, fra start av operasjonen til 7 dager postoperativt.
• Relasjon mellom postoperativ komplikasjonsfrekvens og endring i lever- og skjelettmuskel-mitokondriell funksjon målt ved 13C-KICA pustetest fra baseline til 7 dager postoperativt.

• Endring i følgende kriterier i forhold til mitokondriell funksjon/aktivitet målt ved et av de ovennevnte:

  • Oksygeneringsparametere (f.eks. Fraksjon av inspirert oksygen (FiO2), partialtrykk av oksygen i arterielt blod (PaO2))
  • Varighet på opphold i ICU/HDU-miljø før avdelingsavvikling
  • Varighet av postoperativ invasiv mekanisk ventilasjon
  • Postoperativt delirium på dag 7 målt med Confusion Assessment Method (CAM) score
  • Pasient rapporterte postoperativ smerte (poeng av 10)
  • Charleston komorbiditetsindeks

Etter pilotfasen med inntil 10 pasienter vil det være en foreløpig dataanalyse. Dette for å tillate optimalisering av prosessen etter gjennomførbarhetsfasen. Det kan også gi mulighet for å redusere prøvetakingsbyrden for pasienten. For eksempel hvis det fastslås at det enten er behov for færre prøvetakingspunkter, eller hvis muskel- og blodplaterespirometridata korrelerer, kan det være mulig å fjerne behovet for muskelbiopsi i andre fase.

Den andre fasen vil omfatte en kohort på inntil 40 pasienter rekruttert på samme måte og utvalgt i samme ordning som piloten, med mindre det har vært mulig å redusere utvalgsbyrden som følge av pilotfasens data. Denne fasen tar sikte på å fastslå om endringer i mitokondriell aktivitet er relatert til kliniske utfall.

Hovedmålet med den andre fasen er: å etablere enhver sammenheng mellom postoperativ komplikasjonsfrekvens målt ved dag 7 Postoperative Morbidity Survey (POMS), til endring i mitokondriell aktivitet gjennom den perioperative perioden, målt ved høyoppløsningsrespirometri.

De sekundære målene vil inkludere en undergruppe av målene i pilotfasen, etablert etter foreløpig analysen.

Blod-/muskel-/pusteprøver og datainnsamling vil bli utført av Good Clinical Practice (GCP)-trente forskere eller medlemmer av det behandlende kliniske teamet. Definisjonen av studieslutt er når all analyse er fullført på den endelige prøven. Vi forventer at resultatene av denne studien vil bli formidlet ved publisering i et fagfellevurdert tidsskrift og gjennom konferansepresentasjoner. Publiserte resultater vil bli gjort tilgjengelig for deltakerne på forespørsel.