Митохондриальная функция в периоперационных условиях: наблюдательное исследование (MITOSIS)

Послеоперационная смертность является третьей по величине причиной смерти в мире. Послеоперационная заболеваемость до 17 раз превышает смертность. Послеоперационные осложнения не только обременяют пациентов, но и приводят к дополнительным затратам в десятки тысяч долларов (США) на одного пациента. Осложнения также сильно коррелируют с общей стоимостью в европейских исследованиях. Все больше данных свидетельствует о том, что общие, но важные элементы методов общей анестезии, такие как введение дополнительного кислорода, могут быть связаны с этими послеоперационными исходами. Работа нашей группы показала, что изменения в митохондриальной активности играют центральную роль в изменении обращения с кислородом, наблюдаемом на большой высоте, и косвенно предположила, что это может измениться во время обширной абдоминальной операции. Также уже было показано, что изменения в митохондриальной активности различаются между выжившими и невыжившими в когортах интенсивной терапии. Ранние неопубликованные данные также показали, что могут быть некоторые изменения в митохондриальном сигнале в скелетных мышцах у хирургических пациентов в конце операции со средней продолжительностью около 6 часов. Таким образом, наша гипотеза состоит в том, что митохондриальная функция/активность изменяется во время и в период восстановления после крупной абдоминальной операции по траекториям, связанным с различной частотой послеоперационных осложнений. Установление этого может позволить нам прогнозировать восприимчивость пациентов к послеоперационным осложнениям. Это было бы чрезвычайно мощным инструментом для оптимизации отбора пациентов, подготовки и прогнозирования. Это также может привести к изменениям в интра- и послеоперационном ведении. Все эти факторы могут снизить послеоперационные осложнения и связанную с ними заболеваемость и смертность.

Для проверки этой гипотезы было разработано двухэтапное проспективное обсервационное когортное исследование. Первый этап будет пилотным, включающим до 10 взрослых пациентов, которым запланирована плановая обширная открытая абдоминальная операция, требующая определения местоположения артериальных и центральных венозных линий и госпитализации за день до операции. Это будет сосредоточено на изучении возможности проведения мультимодального митохондриального анализа у хирургических пациентов и построении траектории изменения митохондриальных маркеров в периоперационном периоде. Кровь будет взята в начале операции и в послеоперационные дни 1 и 7. Биопсия мышц будет взята в начале операции и в конце операции или через 12 часов после начала, в зависимости от того, что наступит раньше. Образцы выдыхаемого воздуха будут взяты за день до операции и на 7-й послеоперационный день. Респирометрия с высоким разрешением будет использоваться для анализа скелетных мышц и тромбоцитов ex-vivo с насыщающими количествами субстрата и кислорода. Дыхательные тесты (BT) с 13C-кетоизокапроатом (13C-KICA) будут проводиться для измерения митохондриальной функции печени и скелетных мышц, представляющих концентрации субстрата in vivo и уровни интеркуррентной оксигенации. Также будут собираться клинические данные и результаты обычных анализов крови и анализа газов крови.

После пилотной фазы с участием до 10 пациентов будет проведен промежуточный анализ данных. Это должно позволить оптимизировать процесс после этапа технико-экономического обоснования. Это также может дать возможность снизить нагрузку на пациента при взятии проб. Например, если установлено, что либо требуется меньшее количество точек отбора проб, либо если данные респирометрии мышц и тромбоцитов коррелируют, можно будет исключить необходимость биопсии мышц на втором этапе.

Второй этап будет включать когорту до 40 пациентов, набранных таким же образом и отобранных по той же схеме, что и пилотная, если только не удалось уменьшить объем выборки в результате данных пилотной фазы. Эта фаза будет направлена ​​​​на установление того, связаны ли изменения в митохондриальной активности с клиническими исходами.

Основная цель пилотной фазы: изучить возможность мультимодального митохондриального анализа у пациентов, перенесших обширную плановую абдоминальную операцию. Это будет включать количество подходящих пациентов, прошедших скрининг и получивших согласие, оптимизацию временных точек отбора проб и сбор клинических данных.

Второстепенные цели будут включать:

• Установление, если и как митохондриальная активность, измеренная в тромбоцитах и ​​в скелетных мышцах, связана друг с другом у хирургических пациентов.
• Отношение частоты послеоперационных осложнений, измеренной на 7-й день послеоперационной заболеваемости (POMS), к изменению активности митохондрий тромбоцитов с начала операции до 1-го дня после операции, измеренной с помощью респирометрии с высоким разрешением.
• Описание траекторий изменения дыхательной способности/функции митохондрий в периоперационном периоде, измеренной с помощью респирометрии тромбоцитов и скелетных мышц, а также с помощью дыхательного теста 13C-KICA.
• Отношение частоты послеоперационных осложнений к изменению митохондриальной активности скелетных мышц и дыхательной способности, измеренной с помощью респирометрии высокого разрешения, от начала операции до 12 часов после операции/окончания операции.
• Отношение частоты послеоперационных осложнений к изменению митохондриальной активности тромбоцитов и дыхательной способности, измеренной с помощью респирометрии высокого разрешения, от начала операции до 7 дней после операции.
• Связь частоты послеоперационных осложнений с изменением митохондриальной функции печени и скелетных мышц, измеренная с помощью дыхательного теста 13C-KICA, от исходного уровня до 7 дней после операции.

• Изменение следующих критериев в отношении функции/активности митохондрий, измеренных любым из вышеперечисленных факторов:

  • Параметры оксигенации (т. Фракция вдыхаемого кислорода (FiO2), парциальное давление кислорода в артериальной крови (PaO2))
  • Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии/HDU до перевода в палату
  • Длительность послеоперационной инвазивной ИВЛ
  • Послеоперационный делирий на 7-й день, измеренный по шкале Метода оценки спутанности сознания (CAM)
  • Пациент сообщил о послеоперационной боли (10 баллов).
  • Чарльстонский индекс сопутствующих заболеваний

После пилотной фазы с участием до 10 пациентов будет проведен промежуточный анализ данных. Это должно позволить оптимизировать процесс после этапа технико-экономического обоснования. Это также может дать возможность снизить нагрузку на пациента при взятии проб. Например, если установлено, что либо требуется меньшее количество точек отбора проб, либо если данные респирометрии мышц и тромбоцитов коррелируют, можно будет исключить необходимость биопсии мышц на втором этапе.

Второй этап будет включать когорту до 40 пациентов, набранных таким же образом и отобранных по той же схеме, что и пилотная, если только не удалось уменьшить объем выборки в результате данных пилотной фазы. Эта фаза будет направлена ​​​​на установление того, связаны ли изменения в митохондриальной активности с клиническими исходами.

Основная цель второй фазы: установить какую-либо связь между частотой послеоперационных осложнений, измеренной на 7-й день послеоперационной заболеваемости (POMS), и изменением митохондриальной активности в течение периоперационного периода, измеренной с помощью респирометрии высокого разрешения.

Второстепенные цели будут включать подмножество целей пилотного этапа, установленных после промежуточного анализа.

Отбор проб крови/мышечной ткани/выдыхаемого воздуха и сбор данных будут выполняться исследователями, прошедшими обучение в соответствии с Надлежащей клинической практикой (GCP), или членами лечащей клинической бригады. Определение окончания исследования наступает после завершения всех анализов окончательного образца. Мы ожидаем, что результаты этого исследования будут распространены путем публикации в рецензируемом журнале и посредством презентаций на конференциях. Опубликованные результаты будут предоставлены участникам по запросу.