Mitokondriell funktion i perioperativ miljö: en observationsstudie (MITOSIS)

Postoperativ dödlighet är den tredje högsta dödsorsaken i världen. Postoperativ sjuklighet är upp till 17 gånger högre än dödligheten. Förutom att vara en börda för patienterna resulterar postoperativa komplikationer i överkostnader på tiotusentals dollar (USA) per patient. Komplikationer är också starkt korrelerade med totalkostnaden i europeiska studier. Allt fler bevis tyder på att vanliga men väsentliga delar av allmänna anestesitekniker, såsom administrering av extra syre, kan vara relaterade till dessa postoperativa resultat. Arbete från vår grupp har visat att förändringar i mitokondriell aktivitet är centrala för förändrad syrehantering på hög höjd och antydde indirekt att detta kan förändras under större bukkirurgi. Förändringar i mitokondriell aktivitet har också redan visat sig vara distinkta mellan överlevande och icke-överlevande i intensivvårdskohorter. Tidiga opublicerade data har också visat att det kan finnas en viss förändring i mitokondriell signal i skelettmuskulaturen hos kirurgiska patienter i slutet av operationen med en genomsnittlig varaktighet på cirka 6 timmar. Därför är vår hypotes att mitokondriell funktion/aktivitet förändras under och under återhämtning från större bukkirurgi i banor associerade med olika frekvenser av postoperativa komplikationer. Att fastställa detta kan göra det möjligt för oss att förutsäga patientens känslighet för postoperativa komplikationer. Detta skulle vara extremt kraftfullt för att möjliggöra optimering av patientval, förberedelser och prognostisering. Det kan också leda till förändringar i intra- och postoperativ hantering. Alla dessa faktorer kan minska postoperativa komplikationer och deras associerade sjuklighet och dödlighet.

En prospektiv observationskohortstudie i två steg har utformats för att testa denna hypotes. Den första fasen kommer att vara ett pilotprojekt, inklusive upp till 10 vuxna patienter som är schemalagda för elektiv större öppen bukkirurgi, som kräver lokalisering av arteriella och centrala venlinjer och intagning dagen före operationen. Detta kommer att fokusera på att undersöka genomförbarheten av att utföra multimodal mitokondriell analys hos kirurgiska patienter och kartlägga banan för förändring i mitokondriella markörer genom den perioperativa perioden. Blod kommer att tas runt operationsstart och postoperativa dag 1 och 7. Muskelbiopsier kommer att tas runt operationens början och i slutet av operationen eller 12 timmar efter start, beroende på vilket som är närmast. Utandningsprover tas dagen före operationen och postoperativ dag 7. Högupplöst respirometri kommer att användas för skelettmuskel- och trombocytanalys ex vivo med mättande mängder substrat och syre. 13C-ketoisokaproat (13C-KICA) utandningstest (BT) kommer att utföras för att mäta lever- och skelettmuskels mitokondriefunktion som representerar substratkoncentrationer in vivo och interkurrenta syresättningsnivåer. Kliniska data och resultat från rutinmässiga blodprover och blodgasanalyser kommer också att samlas in.

Efter pilotfasen med upp till 10 patienter kommer det att göras en interimistisk dataanalys. Detta för att möjliggöra optimering av processen efter genomförbarhetsfasen. Det kan också ge möjlighet att minska provtagningsbördan för patienten. Till exempel om det konstateras att antingen färre provtagningspunkter behövs eller om muskel- och blodplättsrespirometridata korrelerar kan det vara möjligt att ta bort behovet av muskelbiopsi i den andra fasen.

Den andra fasen kommer att omfatta en kohort på upp till 40 patienter som rekryteras på samma sätt och provtas i samma system som piloten, såvida det inte har varit möjligt att minska provbördan som ett resultat av pilotfasens data. Denna fas kommer att syfta till att fastställa om förändringar i mitokondriell aktivitet är relaterade till kliniska resultat.

Det primära syftet med pilotfasen är: Att undersöka genomförbarheten av multimodal mitokondriell analys hos patienter som genomgår större elektiv bukkirurgi. Detta kommer att inkludera antalet kvalificerade patienter som screenats och samtyckts, optimering av provtagningstidpunkter och klinisk datainsamling.

Sekundära mål kommer att omfatta:

• Fastställande av om och hur mitokondriell aktivitet mätt i blodplättar och i skelettmuskulatur förhåller sig till varandra hos kirurgiska patienter.
• Relation mellan postoperativ komplikationsfrekvens mätt med dag 7 Postoperativ Morbidity Survey (POMS), till förändring i trombocytmitokondriell aktivitet från operationsstart till dag 1 postoperativt, mätt med högupplöst respirometri.
• Beskrivning av banorna för förändring i andningskapacitet/mitokondriell funktion under den perioperativa perioden mätt med respirometri i blodplättar och skelettmuskulatur, och med 13C-KICA utandningstest.
• Relation mellan postoperativ komplikationsfrekvens och förändring i skelettmuskelmitokondriell aktivitet och andningskapacitet, mätt med högupplöst respirometri, från operationens början till 12 timmar in i operationen/slutet av operationen.
• Relation mellan postoperativ komplikationsfrekvens och förändring i trombocytmitokondriell aktivitet och andningskapacitet, mätt med högupplöst respirometri, från operationsstart till 7 dagar postoperativt.
• Relation mellan postoperativ komplikationsfrekvens och förändring i lever- och skelettmuskel-mitokondriell funktion mätt med 13C-KICA utandningstest från baslinjen till 7 dagar postoperativt.

• Förändring i följande kriterier i förhållande till mitokondriell funktion/aktivitet mätt med något av ovanstående:

  • Syresättningsparametrar (t.ex. Fraktion av inandat syre (FiO2), partialtryck av syre i arteriellt blod (PaO2))
  • Längden på vistelsen i ICU/HDU-miljö innan avdelningen avvecklas
  • Varaktighet av postoperativ invasiv mekanisk ventilation
  • Postoperativt delirium på dag 7 mätt med CAM-poäng (Confusion Assessment Method).
  • Patienten rapporterade postoperativ smärta (poäng av 10)
  • Charleston Comorbidity Index

Efter pilotfasen med upp till 10 patienter kommer det att göras en interimistisk dataanalys. Detta för att möjliggöra optimering av processen efter genomförbarhetsfasen. Det kan också ge möjlighet att minska provtagningsbördan för patienten. Till exempel om det konstateras att antingen färre provtagningspunkter behövs eller om muskel- och blodplättsrespirometridata korrelerar kan det vara möjligt att ta bort behovet av muskelbiopsi i den andra fasen.

Den andra fasen kommer att omfatta en kohort på upp till 40 patienter som rekryteras på samma sätt och provtas i samma system som piloten, såvida det inte har varit möjligt att minska provbördan som ett resultat av pilotfasens data. Denna fas kommer att syfta till att fastställa om förändringar i mitokondriell aktivitet är relaterade till kliniska resultat.

Det primära syftet med den andra fasen är: att fastställa varje samband mellan postoperativ komplikationsfrekvens mätt med dag 7 Postoperativ Morbidity Survey (POMS), till förändring i mitokondriell aktivitet under den perioperativa perioden, mätt med högupplöst respirometri.

De sekundära målen kommer att inkludera en delmängd av de i pilotfasen, fastställda efter interimsanalysen.

Blod-/muskel-/andningsprover och datainsamling kommer att utföras av god klinisk praxis (GCP)-utbildade forskare eller medlemmar av det behandlande kliniska teamet. Definitionen av studiens slut är när all analys har slutförts på det slutliga provet. Vi förväntar oss att resultaten av denna studie kommer att spridas genom publicering i en peer-reviewed tidskrift och genom konferenspresentationer. Publicerade resultat kommer att göras tillgängliga för deltagarna på begäran.