IgM モノクローナルガンマモパシーおよび抗 MAG 関連多発ニューロパシーを有する患者におけるザヌブルチニブ治療 (MAGNAZ)

概要 意義不明の免疫グロブリン M モノクローナルガンマグロブリン症およびミエリン結合糖タンパク質抗体関連多発性神経障害およびザヌブルチニブ治療の患者を対象とした多施設共同非盲検第 II 相試験 - MAGNAZ 試験

理論的根拠 免疫グロブリン M (IgM) 意義不明モノクローナルガンマグロブリン血症 (MGUS) およびミエリン関連糖タンパク質 (MAG) 抗体 (IgM MGUS/抗 MAG PNP) に関連する多発性神経障害 (PNP) は、重度の感覚機能障害、運動失調、不均衡、震え、および腕と脚の遠位の衰弱。 これは、重大な障害を引き起こす慢性かつ進行性の PNP です。 MGUS B 細胞クローンによって産生される IgM M タンパク質には抗 MAG 特性があり、治療オプションは M タンパク質レベルを低下させることを目的としています。 治療反応は、M タンパク質および抗 MAG 抗体の減少と関連しています。 現在、唯一の治療選択肢はリツキシマブ（分化抗原 20（CD20）モノクローナル抗体の抗クラスター）であり、これは限定的ではあるが臨床的に意味のある神経学的改善を患者の約 30% にもたらします。

IgM MGUS/抗 MAG PNP は、多くの場合、ワルデンストレーム マクログロブリン血症 (WM) で見られるのと同じ MYD88 遺伝子の遺伝子変異を共有します。 この変異は、新しいタイプの薬剤、ブルトン型チロシンキナーゼ (BTK) 阻害剤に対する感受性の亢進に関連しています。 WM 患者は最近、BTK 阻害剤による治療に成功しました。 これらの BTK 阻害剤の 1 つであるザヌブルチニブは、多くの血液悪性腫瘍患者に投与されており、安全な薬であると考えられています。 WM では、ザヌブルチニブは患者の 77% で IgM レベルを最低 50% 低下させます。 ヨーロッパと米国ではいくつかの悪性腫瘍に対して承認されています。 重要なことは、他の薬剤とは対照的に、化学療法による PNP は副作用ではないことです。 研究者らは、IgM MGUS/抗MAG PNPとWMの間の遺伝的関連を考慮して、BTK阻害剤もIgM MGUS/抗MAG PNPを効果的に治療し、重度の神経症状を軽減できると仮定しています。

目的 研究者らは、IgM MGUS/抗MAG PNP患者における神経学的転帰の改善の可能性を目的として、標準治療のリツキシマブとザヌブルチニブを併用することを検討したいと考えています。 さらに、研究者らはこの治療法の安全性と忍容性を調査したいと考えています。

試験の主要エンドポイント 主要エンドポイントとして、研究者らは、12 か月後の神経障害の初期改善と、ザヌブルチニブ治療の安全性と忍容性を調査することを目的としています。 神経学的主要評価項目の場合、神経学的障害は、炎症性神経障害の原因と治療 (INCAT) 障害スコアで測定されます。 研究者らは、INCAT障害スコアが2ポイント以上改善した患者の割合を主要評価項目として使用します。 安全性と忍容性について、治験責任医師は、規制活動のための医学辞典に従って分類され、有害事象の共通用語基準バージョン 5.0 および用量変更に従って等級付けされた治療関連の有害事象の割合を決定し、治験責任医師はザヌブルチニブの遵守を評価します。早期引き出しを数えることによって。

試験の二次エンドポイント 二次エンドポイントには、患者報告結果測定値 (PROM) およびその他の神経学的機能測定および血液学的反応率が含まれます。 さらに、研究者らは分子変異と抗 MAG 力価の変化を評価する予定です。

治験デザイン これは、ザヌブルチニブとリツキシマブの併用治療が IgM MGUS/抗 MAG PNP の潜在的に有益な治療となり得るかどうか、期待される効果は何かを調査するための、医師主導の第 2a 相単群非盲検臨床試験です。 IgM MGUS/抗 MAG PNP に対するこの治療の規模は、おそらくより大規模なランダム化対照試験に情報を提供し、この治療が安全で忍容可能であるかどうかを知らせることになります。 オランダの 2 つの病院が合計で 42 人の患者を登録するために参加します。 積算期間は1年間となります。 この研究は6か月の治療期間で構成され、その後血液学的反応が評価されます。 適切に反応した参加者（少なくとも部分反応）はさらに6か月間治療され、その後血液学的反応が再評価されます。 少なくとも非常に良好な部分奏効を示した参加者は治療を継続します。 反応しなかった参加者は、臨床転帰についてのみ追跡調査されます。 参加者 1 人あたりの合計学習期間は 36 か月になります。 参加者は最初の6か月間は毎月、その後の6か月間は2か月ごと、追跡期間中は3か月ごとにクリニックを訪れます。 1回の訪問にかかる時間は約1時間です。

治験対象者 標準基準に従って IgM MGUS/抗 MAG PNP が確立されている 18 歳以上の患者が治験の対象となる可能性があります。 すべての患者は、治療開始前に登録のためのインフォームドコンセントに署名し、すべての資格基準を満たしている必要があります。

介入治療 治療は、サイクル 1 の 1、8、15、22 日目のみに 375 mg/m2 のリツキシマブを静脈内投与することで構成されます (合計 4 回の注入)。 治療の実験部分はザヌブルチニブで構成され、1日1回320 mg（80 mgカプセル×4）が投与されます。 ザヌブルチニブは継続的に服用されますが、治療サイクルは 28 日ごとに計算されます。 参加者は、プロトコルごとに少なくとも 6 サイクルの治療を受けます。 研究終了時にまだザヌブルチニブを使用している参加者は、オランダでの登録と払い戻しが行われるまで無期限に継続することができます。

診断手順 最初の訪問時に、研究者は骨髄穿刺と生検、心電図（ECG）、以前の薬の使用を含む病歴調査、身体検査、アンケートを含む神経学的検査、尿分析、妊娠検査を含む治験適格性をスクリーニングします。そして血液検査。 研究者は訪問のたびに血液サンプルを採取して薬力学的反応を測定し、治療の安全性を監視します。 さらに、研究者は治療効果を監視するために身体検査および神経学的検査（アンケートを含む）を実施します。

個人の参加者または治験参加者が代表する患者グループに期待される利益、負担とリスクの性質と程度など、臨床試験に関連する倫理的考慮事項 この試験は、重度の進行性神経疾患に対するザヌブルチニブの潜在的なプラスの効果を調査します。病気の原因となるIgM Mタンパク質を低下させることによって。 この身体障害を引き起こす病気に対して、有効な治療法は現在限られています。 ザヌブルチニブは、WM などの関連する血液悪性腫瘍に使用されている承認薬です。 副作用は許容できると考えられています。 潜在的な利点は個人レベルにあり、神経機能の改善を反映する主要エンドポイントの 1 つによって反映されます。 この試験は現在承認されていない疾患に対するザヌブルチニブ治療を調査するものであるため、研究者らは頻繁な血液分析と外来診療により安全性と反応を注意深く監視する予定である。