Zanubrutinib-behandling hos patienter med IgM monoklonal gammopati og antri-MAG-relateret polyneuropati (MAGNAZ)

SYNOPSIS Multicenter, åbent, fase II-studie i patienter med immunglobulin M monoklonal gammopati af ukendt betydning og Myelin Associated Glycoprotein-antistoffer relateret polyneuropati og Zanubrutinib-behandling - MAGNAZ-forsøg

Begrundelse Polyneuropati (PNP) forbundet med immunoglobulin M (IgM) monoklonal gammopati af ukendt betydning (MGUS) og myelinassocierede glycoprotein (MAG) antistoffer (IgM MGUS/anti-MAG PNP) er karakteriseret ved alvorlig sensorisk dysfunktion, ataksi, ubalance, tremor og distal svaghed i arme og ben. Det er en kronisk og progressiv PNP, der fører til betydelig invaliditet. IgM M-proteinet, der produceres af MGUS B-celleklonen, har anti-MAG egenskaber, og behandlingsmuligheder er rettet mod at sænke M-proteinniveauet. Behandlingsrespons er forbundet med et fald i M-protein- og anti-MAG-antistoffer. På nuværende tidspunkt er den eneste behandlingsmulighed Rituximab (en anti-klynge af differentieringsantigen 20 (CD20) monoklonalt antistof), som bevirker en begrænset, men klinisk meningsfuld neurologisk forbedring hos ca. 30 % af patienterne.

IgM MGUS/anti-MAG PNP deler i mange tilfælde den samme genetiske mutation i MYD88-genet som set i Waldenströms Macroglobulinemia (WM). Denne mutation er forbundet med en øget følsomhed over for en ny type lægemidler: Brutons tyrosinkinase (BTK)-hæmmere. WM-patienter er for nylig blevet behandlet med BTK-hæmmere. En af disse BTK-hæmmere, Zanubrutinib, er blevet givet til mange patienter med hæmatologiske maligniteter og betragtes som et sikkert lægemiddel. I WM sænker Zanubrutinib IgM-niveauerne med minimum 50 % hos 77 % af patienterne. Det er blevet godkendt til adskillige maligne sygdomme i Europa og USA. Det er vigtigt, og i modsætning til andre lægemidler, er kemoterapi-induceret PNP ikke en bivirkning. I betragtning af den genetiske forbindelse mellem IgM MGUS/anti-MAG PNP og WM, postulerer efterforskerne, at BTK-hæmmere også er i stand til effektivt at behandle IgM MGUS/anti-MAG PNP og lindre de alvorlige neurologiske symptomer.

Formål Efterforskerne ønsker at undersøge brugen af ​​Zanubrutinib i kombination med standardbehandling med Rituximab for den mulige forbedring af det neurologiske resultat hos patienter med IgM MGUS/anti-MAG PNP. Derudover ønsker efterforskerne at undersøge sikkerheden og tolerabiliteten af ​​denne behandling.

Hovedforsøgets endepunkter Som hovedendepunkter sigter efterforskerne på at undersøge initial forbedring af neurologisk funktionsnedsættelse efter 12 måneder og sikkerhed og tolerabilitet af Zanubrutinib-behandling. For det neurologiske primære endepunkt vil neurologisk invaliditet blive målt med Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) handicapscore. Forskerne vil bruge andelen af ​​patienter med ≥2 point forbedring i forhold til INCAT handicapscore som primært endepunkt. For sikkerhed og tolerabilitet vil efterforskerne bestemme frekvensen af ​​behandlingsrelaterede bivirkninger klassificeret i henhold til Medical Dictionary for Regulatory Activities og klassificeret i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 og dosisændringer, og investigatorerne vil evaluere overholdelse af Zanubrutinib ved at tælle tidlige hævninger.

Sekundære endepunkter i forsøget Sekundære endepunkter omfatter patientrapporterede resultatmål (PROM'er) og andre neurologiske funktionsmålinger og hæmatologisk responsrate. Derudover vil efterforskerne evaluere molekylære mutationer og ændringen i anti-MAG-titere.

Forsøgsdesign Dette er et investigator-initieret, fase 2a, enkelt-arm, åbent klinisk forsøg for at undersøge, om den kombinerede behandling af Zanubrutinib og Rituximab kan være en potentielt gavnlig behandling af IgM MGUS/anti-MAG PNP, hvad den forventede effekt størrelsen af ​​denne behandling på IgM MGUS/anti-MAG PNP er muligvis at informere et større randomiseret kontrolleret forsøg, og om denne behandling er sikker og tolerabel. I alt vil 2 hospitaler i Holland deltage for at indskrive 42 patienter. Optjeningsperioden vil bestå af 1 år. Undersøgelsen vil bestå af en 6-måneders behandlingsperiode, hvorefter den hæmatologiske respons vil blive evalueret. Tilstrækkeligt responderende deltagere (mindst delvis respons) vil blive behandlet i yderligere 6 måneder, hvorefter hæmatologisk respons vil blive revurderet. Deltagere med mindst en meget god delvis respons vil forblive i behandling. Ikke-svarende deltagere vil kun blive fulgt for kliniske resultater. Den samlede studieperiode pr. deltager vil være 36 måneder. deltagerne vil besøge klinikken hver måned i løbet af de første 6 måneder, hver 2. måned i de efterfølgende 6 måneder og hver 3. måned i opfølgningsperioden. Hvert besøg vil tage cirka 1 time.

Forsøgspopulation Patienter på 18 år og ældre med etableret IgM MGUS/anti-MAG PNP efter standardkriterierne kan være kvalificerede til forsøget. Alle patienter skal have underskrevet et informeret samtykke for at blive registreret inden behandlingsstart og skal opfylde alle berettigelseskriterier.

Interventioner Behandling Behandlingen vil bestå af Rituximab indgivet ved 375 mg/m2 intravenøst ​​på cyklus 1, dag 1, 8, 15, 22 (kun 4 infusioner i alt). Den eksperimentelle del af behandlingen vil bestå af Zanubrutinib, givet én gang dagligt 320 mg (4 x 80 mg kapsler). Selvom Zanubrutinib tages kontinuerligt, beregnes behandlingscyklusser pr. 28 dage. Deltagerne vil blive behandlet i minimum 6 cyklusser pr. protokol. Deltagere, der stadig bruger Zanubrutinib ved afslutningen af ​​undersøgelsen, kan fortsætte på ubestemt tid indtil registrering og refusion i Holland.

Diagnostiske procedurer Ved det første besøg vil efterforskerne screene for berettigelse til forsøg, som inkluderer en knoglemarvsaspiration og biopsi, elektrokardiogram (EKG), undersøgelse af sygehistorie, herunder tidligere medicinbrug, fysisk undersøgelse, neurologisk undersøgelse inklusive spørgeskemaer, urinanalyse, graviditetstest og blodprøver. Hvert besøg vil efterforskerne få en blodprøve for at måle den farmakodynamiske respons og overvåge behandlingssikkerheden. Derudover vil efterforskerne udføre fysiske undersøgelser og neurologiske undersøgelser (inklusive spørgeskemaer) for at overvåge behandlingseffekten.

Etiske overvejelser i forbindelse med det kliniske forsøg, herunder den forventede fordel for den enkelte deltager eller gruppe af patienter repræsenteret af forsøgsdeltagerne samt arten og omfanget af byrder og risici. Dette forsøg undersøger den potentielle positive effekt af Zanubrutinib på en alvorlig progressiv neurologisk sygdom ved at sænke det sygdomsfremkaldende IgM M-protein. For denne invaliderende sygdom er der i øjeblikket begrænset effektiv behandling. Zanubrutinib er et godkendt lægemiddel, der er blevet brugt til associerede hæmatologiske maligniteter såsom WM. Bivirkninger anses for acceptable. Potentielle fordele er på det individuelle plan, hvilket afspejles af et af de vigtigste endepunkter, der afspejler neurologisk funktionsforbedring. Da dette forsøg undersøger Zanubrutinib-behandling for en sygdom, hvor den ikke er godkendt på nuværende tidspunkt, vil efterforskerne nøje overvåge sikkerhed og respons ved hjælp af hyppige blodanalyser og ambulatoriebesøg.