Zanubrutinibihoito potilailla, joilla on IgM-monoklonaalinen gammopatia ja Antri-MAG:hen liittyvä polyneuropatia (MAGNAZ)

YHTEENVETO Monikeskus, avoin, vaiheen II tutkimus potilailla, joilla on tuntemattoman merkityksellinen immunoglobuliini M:n monoklonaalinen gammopatia ja myeliiniin liittyviin glykoproteiinivasta-aineisiin liittyvä polyneuropatia ja Zanubrutinibihoito - MAGNAZ-tutkimus

Perustelut Polyneuropatialle (PNP), joka liittyy immunoglobuliini M (IgM) monoklonaaliseen gammopatiaan, jonka merkitys on tuntematon käsivarsien ja jalkojen distaalinen heikkous. Se on krooninen ja etenevä PNP, joka johtaa merkittävään vammaisuuteen. MGUS B-solukloonin tuottamalla IgM M-proteiinilla on anti-MAG-ominaisuuksia, ja hoitovaihtoehdot tähtäävät M-proteiinin tason alentamiseen. Hoitovasteeseen liittyy M-proteiinin ja anti-MAG-vasta-aineiden väheneminen. Tällä hetkellä ainoa hoitovaihtoehto on rituksimabi (differentiaatioantigeenin 20 (CD20) monoklonaalinen vasta-aine), joka saa aikaan rajoitetun mutta kliinisesti merkittävän neurologisen parannuksen noin 30 %:lla potilaista.

IgM MGUS/anti-MAG PNP:llä on monissa tapauksissa sama geneettinen mutaatio MYD88-geenissä kuin Waldenströmin makroglobulinemiassa (WM). Tämä mutaatio liittyy lisääntyneeseen herkkyyteen uudentyyppisille lääkkeille: Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjille. WM-potilaita on hiljattain hoidettu menestyksekkäästi BTK-estäjillä. Yhtä näistä BTK-estäjistä, Zanubrutinibia, on annettu monille potilaille, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, ja sitä pidetään turvallisena lääkkeenä. WM:ssä Zanubrutinibi alentaa IgM-tasoja vähintään 50 %:lla 77 %:lla potilaista. Se on hyväksytty useisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin Euroopassa ja Yhdysvalloissa. Tärkeää on, että toisin kuin muut lääkkeet, kemoterapian aiheuttama PNP ei ole sivuvaikutus. Ottaen huomioon geneettisen yhteyden IgM MGUS/anti-MAG PNP:n ja WM:n välillä, tutkijat olettavat, että BTK-estäjät kykenevät myös tehokkaasti hoitamaan IgM MGUS/anti-MAG PNP:tä ja lievittämään vaikeita neurologisia oireita.

Tavoite Tutkijat haluavat tutkia Zanubrutinibin käyttöä yhdessä tavanomaisen hoidon rituksimabin kanssa, jotta IgM MGUS/anti-MAG PNP sairastavien potilaiden neurologisia tuloksia voitaisiin parantaa. Lisäksi tutkijat haluavat selvittää tämän hoidon turvallisuutta ja siedettävyyttä.

Tärkeimmät kokeen päätetapahtumat Pääpäätemuuttujina tutkijat pyrkivät tutkimaan neurologisen vamman alkuvaiheen paranemista 12 kuukauden jälkeen sekä Zanubrutinibi-hoidon turvallisuutta ja siedettävyyttä. Ensisijaisen neurologisen päätetapahtuman osalta neurologinen vammaisuus mitataan tulehduksellisen neuropatian syyn ja hoidon (INCAT) vammaisuuspisteillä. Tutkijat käyttävät ensisijaisena päätetapahtumana niiden potilaiden osuutta, joiden INCAT-vammaisuuspistemäärä on parantunut ≥2 pistettä. Turvallisuuden ja siedettävyyden vuoksi tutkijat määrittävät hoitoon liittyvien haittatapahtumien määrän, jotka on luokiteltu lääketieteellisen sanakirjan mukaan ja luokiteltu haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien version 5.0 ja annosmuutosten mukaan, ja tutkijat arvioivat Zanubrutinibin noudattamisen. laskemalla ennenaikaiset nostot.

Toissijaisen tutkimuksen päätetapahtumat Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat potilaiden raportoimat tulosmittaukset (PROM) ja muut neurologisten toimintojen mittaukset ja hematologinen vastenopeus. Lisäksi tutkijat arvioivat molekyylimutaatioita ja muutoksia anti-MAG-tiittereissä.

Kokeen suunnittelu Tämä on tutkijan aloittama, vaiheen 2a, yksihaarainen, avoin kliininen tutkimus, jonka tarkoituksena on selvittää, voiko Zanubrutinibin ja Rituksimabin yhdistelmähoito olla potentiaalisesti hyödyllinen IgM MGUS:n/anti-MAG PNP:n hoito ja mikä on odotettu vaikutus. Tämän IgM MGUS/anti-MAG PNP:n hoidon koko on mahdollisesti tiedottava laajemmalle satunnaistetulle kontrolloidulle tutkimukselle ja onko tämä hoito turvallinen ja siedettävä. Yhteensä 2 Alankomaiden sairaalaa osallistuu 42 potilaan rekisteröintiin. Kertymäaika on 1 vuosi. Tutkimus koostuu 6 kuukauden hoitojaksosta, jonka jälkeen hematologinen vaste arvioidaan. Riittävästi reagoivia osallistujia (ainakin osittainen vaste) hoidetaan vielä 6 kuukauden ajan, minkä jälkeen hematologinen vaste arvioidaan uudelleen. Osallistujat, joilla on ainakin erittäin hyvä osittainen vaste, jäävät hoitoon. Vastaamattomia osallistujia seurataan vain kliinisten tulosten osalta. Kokonaisopintojakso per osallistuja on 36 kuukautta. osallistujat vierailevat klinikalla kuukausittain ensimmäisten 6 kuukauden aikana, 2 kuukauden välein seuraavien 6 kuukauden aikana ja 3 kuukauden välein seurantajakson aikana. Jokainen käynti kestää noin 1 tunnin.

Tutkimuspopulaatio 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat, joilla on vakiintunut IgM MGUS/anti-MAG PNP standardikriteerien mukaisesti, voivat olla kelvollisia tutkimukseen. Kaikkien potilaiden on allekirjoitettava tietoinen suostumus rekisteröitymiseen ennen hoidon aloittamista ja heidän on täytettävä kaikki kelpoisuusvaatimukset.

Interventiot Hoito Hoito koostuu rituksimabista, joka annetaan annoksella 375 mg/m2 suonensisäisesti syklin 1 aikana vain päivinä 1, 8, 15, 22 (yhteensä 4 infuusiota). Hoidon kokeellinen osa koostuu Zanubrutinibistä, joka annetaan kerran vuorokaudessa 320 mg (4 x 80 mg kapselia). Vaikka Zanubrutinibia otetaan jatkuvasti, hoitojaksot lasketaan 28 päivää kohti. Osallistujia hoidetaan vähintään 6 sykliä protokollaa kohden. Osallistujat, jotka edelleen käyttävät Zanubrutinibia tutkimuksen lopussa, voivat jatkaa toistaiseksi rekisteröintiin ja Alankomaissa korvaukseen saakka.

Diagnostiset toimenpiteet Ensimmäisellä käynnillä tutkijat tarkistavat kelpoisuuden tutkimukseen, joka sisältää luuytimen aspiraation ja biopsian, EKG:n, sairaushistoriatutkimuksen, mukaan lukien aiempi lääkkeiden käyttö, fyysisen tutkimuksen, neurologisen tutkimuksen mukaan lukien kyselylomakkeet, virtsan analyysin, raskaustestin ja verikokeet. Jokaisella käynnillä tutkijat ottavat verinäytettä farmakodynaamisen vasteen mittaamiseksi ja hoidon turvallisuuden seuraamiseksi. Lisäksi tutkijat suorittavat fyysisiä ja neurologisia tutkimuksia (mukaan lukien kyselylomakkeet) hoidon tehokkuuden seuraamiseksi.

Kliiniseen tutkimukseen liittyvät eettiset näkökohdat, mukaan lukien odotettu hyöty yksittäiselle osallistujalle tai tutkimukseen osallistujien edustamalle potilasryhmälle sekä rasitteen ja riskien luonne ja laajuus Tässä tutkimuksessa tutkitaan Zanubrutinibin mahdollista positiivista vaikutusta vakavaan etenevään neurologiseen sairauteen. alentamalla tautia aiheuttavaa IgM M-proteiinia. Tähän vammauttavaan sairauteen on tällä hetkellä rajoitetusti tehokasta hoitoa. Zanubrutinibi on hyväksytty lääke, jota on käytetty siihen liittyviin hematologisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin, kuten WM. Sivuvaikutuksia pidetään hyväksyttävinä. Mahdolliset hyödyt ovat yksilötasolla, mikä näkyy yhdessä tärkeimmistä päätepisteistä, joka heijastaa neurologista toiminnan paranemista. Koska tässä tutkimuksessa tutkitaan Zanubrutinibihoitoa sellaiseen sairauteen, jossa se ei ole tällä hetkellä hyväksytty, tutkijat seuraavat tiiviisti turvallisuutta ja vastetta säännöllisillä veritutkimuksilla ja poliklinikkakäynneillä.