Zanubrutinib-Behandlung bei Patienten mit monoklonaler IgM-Gammopathie und Antri-MAG-bedingter Polyneuropathie (MAGNAZ)

ZUSAMMENFASSUNG Multizentrische, offene Phase-II-Studie bei Patienten mit monoklonaler Immunglobulin-M-Gammopathie unbekannter Bedeutung und Myelin-assoziierter Glykoprotein-Antikörper-bedingter Polyneuropathie und Behandlung mit Zanubrutinib – MAGNAZ-Studie

Begründung Polyneuropathie (PNP) im Zusammenhang mit Immunglobulin M (IgM), monoklonaler Gammopathie unbekannter Bedeutung (MGUS) und Myelin-assoziierten Glykoprotein (MAG)-Antikörpern (IgM MGUS/Anti-MAG PNP) ist gekennzeichnet durch schwere sensorische Dysfunktion, Ataxie, Ungleichgewicht, Zittern und distale Schwäche der Arme und Beine. Es handelt sich um eine chronische und fortschreitende PNP, die zu erheblichen Behinderungen führt. Das vom MGUS-B-Zellklon produzierte IgM-M-Protein hat Anti-MAG-Eigenschaften und die Behandlungsmöglichkeiten zielen auf die Senkung des M-Proteinspiegels ab. Das Ansprechen auf die Behandlung ist mit einer Abnahme der M-Protein- und Anti-MAG-Antikörper verbunden. Derzeit ist Rituximab (ein monoklonaler Anti-Cluster-of-Differenzierungs-Antigen-20-Antikörper (CD20)) die einzige Behandlungsoption, die bei etwa 30 % der Patienten eine begrenzte, aber klinisch bedeutsame neurologische Verbesserung bewirkt.

IgM MGUS/anti-MAG PNP weist in vielen Fällen die gleiche genetische Mutation im MYD88-Gen auf, die auch bei der Waldenström-Makroglobulinämie (WM) beobachtet wird. Diese Mutation ist mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber einem neuartigen Arzneimitteltyp verbunden: Bruton-Tyrosinkinase-Hemmern (BTK). WM-Patienten wurden kürzlich erfolgreich mit BTK-Inhibitoren behandelt. Einer dieser BTK-Hemmer, Zanubrutinib, wurde vielen Patienten mit hämatologischen Malignomen verabreicht und gilt als sicheres Medikament. Bei MW senkt Zanubrutinib die IgM-Spiegel bei 77 % der Patienten um mindestens 50 %. Es ist für mehrere bösartige Erkrankungen in Europa und den USA zugelassen. Wichtig ist, dass die durch Chemotherapie induzierte PNP im Gegensatz zu anderen Medikamenten keine Nebenwirkung ist. In Anbetracht des genetischen Zusammenhangs zwischen IgM MGUS/Anti-MAG PNP und WM postulieren die Forscher, dass BTK-Inhibitoren auch in der Lage sind, IgM MGUS/Anti-MAG PNP wirksam zu behandeln und die schweren neurologischen Symptome zu lindern.

Ziel Die Forscher wollen den Einsatz von Zanubrutinib in Kombination mit der Standardtherapie Rituximab zur möglichen Verbesserung des neurologischen Ergebnisses bei Patienten mit IgM-MGUS/Anti-MAG-PNP untersuchen. Darüber hinaus wollen die Forscher die Sicherheit und Verträglichkeit dieser Behandlung untersuchen.

Hauptendpunkte der Studie Als Hauptendpunkte wollen die Forscher die anfängliche Verbesserung der neurologischen Behinderung nach 12 Monaten sowie die Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung mit Zanubrutinib untersuchen. Für den neurologischen primären Endpunkt wird die neurologische Behinderung anhand des INCAT-Behinderungsscores (Inflammatory Neuropathie Cause and Treatment) gemessen. Als primären Endpunkt werden die Forscher den Anteil der Patienten mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte gegenüber dem INCAT-Behinderungsscore verwenden. Aus Sicherheits- und Verträglichkeitsgründen bestimmen die Prüfer die Rate behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse, klassifiziert nach dem Medical Dictionary for Regulatory Activities und bewertet nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 und Dosisänderungen, und die Prüfer bewerten die Einhaltung von Zanubrutinib durch Zählung von Vorbezügen.

Sekundäre Studienendpunkte Zu den sekundären Endpunkten gehören vom Patienten berichtete Ergebnismessungen (PROMs) und andere neurologische Funktionsmessungen sowie die hämatologische Ansprechrate. Darüber hinaus werden die Forscher molekulare Mutationen und die Veränderung der Anti-MAG-Titer bewerten.

Studiendesign Hierbei handelt es sich um eine von Forschern initiierte, einarmige, offene klinische Phase-2a-Studie zur Untersuchung, ob die kombinierte Behandlung von Zanubrutinib und Rituximab eine potenziell vorteilhafte Behandlung von IgM-MGUS/Anti-MAG-PNP sein kann und welche Wirkung zu erwarten ist Die Größe dieser Behandlung bei IgM-MGUS/Anti-MAG-PNP soll möglicherweise Informationen für eine größere randomisierte kontrollierte Studie liefern und klären, ob diese Behandlung sicher und verträglich ist. Insgesamt werden zwei Krankenhäuser in den Niederlanden teilnehmen und 42 Patienten aufnehmen. Der Abgrenzungszeitraum beträgt 1 Jahr. Die Studie wird aus einem 6-monatigen Behandlungszeitraum bestehen, nach dem die hämatologische Reaktion bewertet wird. Teilnehmer, die ausreichend darauf ansprechen (zumindest teilweises Ansprechen), werden weitere 6 Monate lang behandelt. Danach wird das hämatologische Ansprechen neu bewertet. Teilnehmer mit mindestens einem sehr guten teilweisen Ansprechen bleiben in der Behandlung. Nicht antwortende Teilnehmer werden nur hinsichtlich der klinischen Ergebnisse beobachtet. Die Gesamtstudienzeit pro Teilnehmer beträgt 36 Monate. Die Teilnehmer besuchen die Klinik in den ersten 6 Monaten jeden Monat, in den folgenden 6 Monaten alle 2 Monate und während der Nachbeobachtungszeit alle 3 Monate. Jeder Besuch dauert etwa 1 Stunde.

Studienpopulation Patienten ab 18 Jahren mit nachgewiesenem IgM-MGUS/Anti-MAG-PNP gemäß den Standardkriterien können für die Studie geeignet sein. Alle Patienten müssen vor Beginn der Behandlung eine Einverständniserklärung zur Registrierung unterzeichnet haben und alle Zulassungskriterien erfüllen.

Interventionen Behandlung Die Behandlung besteht aus Rituximab, das nur an den Tagen 1, 8, 15, 22 von Zyklus 1 mit 375 mg/m2 intravenös verabreicht wird (insgesamt 4 Infusionen). Der experimentelle Teil der Behandlung besteht aus Zanubrutinib, das einmal täglich 320 mg (4 x 80 mg Kapseln) verabreicht wird. Obwohl Zanubrutinib kontinuierlich eingenommen wird, werden die Therapiezyklen auf 28 Tage berechnet. Die Teilnehmer werden pro Protokoll mindestens 6 Zyklen lang behandelt. Teilnehmer, die Zanubrutinib am Ende der Studie noch verwenden, können bis zur Registrierung und Erstattung in den Niederlanden auf unbestimmte Zeit weitermachen.

Diagnostische Verfahren Beim ersten Besuch prüfen die Prüfärzte die Eignung für die Studie, einschließlich einer Knochenmarkpunktion und -biopsie, einem Elektrokardiogramm (EKG), einer Anamneseerhebung einschließlich vorheriger Medikamenteneinnahme, einer körperlichen Untersuchung, einer neurologischen Untersuchung einschließlich Fragebögen, einer Urinanalyse und einem Schwangerschaftstest und Blutuntersuchungen. Bei jedem Besuch entnehmen die Prüfer eine Blutprobe, um die pharmakodynamische Reaktion zu messen und die Behandlungssicherheit zu überwachen. Darüber hinaus führen die Prüfer körperliche Untersuchungen und neurologische Untersuchungen (einschließlich Fragebögen) durch, um den Behandlungseffekt zu überwachen.

Ethische Überlegungen im Zusammenhang mit der klinischen Studie, einschließlich des erwarteten Nutzens für den einzelnen Teilnehmer oder die von den Studienteilnehmern vertretene Patientengruppe sowie Art und Ausmaß der Belastung und Risiken. Diese Studie untersucht die potenziell positive Wirkung von Zanubrutinib auf eine schwere fortschreitende neurologische Erkrankung durch Senkung des krankheitsverursachenden IgM-M-Proteins. Für diese behindernde Krankheit gibt es derzeit nur begrenzte wirksame Behandlungsmöglichkeiten. Zanubrutinib ist ein zugelassenes Arzneimittel, das bei assoziierten hämatologischen Malignomen wie MW eingesetzt wird. Nebenwirkungen werden als akzeptabel angesehen. Der potenzielle Nutzen liegt auf individueller Ebene, was sich in einem der Hauptendpunkte widerspiegelt, der die Verbesserung der neurologischen Funktion widerspiegelt. Da in dieser Studie die Behandlung einer Krankheit mit Zanubrutinib untersucht wird, für die es derzeit nicht zugelassen ist, werden die Forscher die Sicherheit und Reaktion durch häufige Blutanalysen und ambulante Klinikbesuche genau überwachen.