Léčba zanubrutinibem u pacientů s monoklonální gamapatií IgM a polyneuropatií související s Antri-MAG (MAGNAZ)
Multicentrická, otevřená studie fáze II u pacientů s monoklonální gamapatií imunoglobulinu M neznámého významu a s myelinem asociovanými glykoproteinovými protilátkami souvisejícími s polyneuropatií a léčbou zanubrutinibem – studie MAGNAZ
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
SYNOPSE Multicentrická, otevřená studie fáze II u pacientů s monoklonální gamapatií imunoglobulinu M neznámého významu a polyneuropatií související s glykoproteinovými protilátkami souvisejícími s myelinem a léčbou Zanubrutinibem – studie MAGNAZ
Odůvodnění Polyneuropatie (PNP) spojená s imunoglobulinovou M (IgM) monoklonální gamapatií neznámého významu (MGUS) a protilátkami proti glykoproteinu asociovanému s myelinem (MAG) (IgM MGUS/anti-MAG PNP) je charakterizována těžkou senzorickou dysfunkcí, ataxií, nerovnováhou, třesem a distální slabost paží a nohou. Jde o chronickou a progresivní PNP, která vede k významné invaliditě. IgM M-protein, který je produkován klonem B-buněk MGUS, má anti-MAG vlastnosti a možnosti léčby jsou zaměřeny na snížení hladiny M proteinu. Odpověď na léčbu je spojena s poklesem M-proteinu a anti-MAG protilátek. V současnosti je jedinou léčebnou možností Rituximab (monoklonální protilátka proti shluku diferenciačního antigenu 20 (CD20), která způsobuje omezené, ale klinicky významné neurologické zlepšení u přibližně 30 % pacientů.
IgM MGUS/anti-MAG PNP sdílí v mnoha případech stejnou genetickou mutaci v genu MYD88 jako u Waldenströmovy makroglobulinémie (WM). Tato mutace je spojena se zvýšenou citlivostí na nový typ léků: inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy (BTK). WM pacienti byli nedávno úspěšně léčeni inhibitory BTK. Jeden z těchto inhibitorů BTK, Zanubrutinib, byl podáván mnoha pacientům s hematologickými malignitami a je považován za bezpečný lék. U WM snižuje Zanubrutinib hladiny IgM minimálně o 50 % u 77 % pacientů. Byl schválen pro několik malignit v Evropě a USA. Důležité je, že na rozdíl od jiných léků není PNP vyvolaná chemoterapií vedlejším účinkem. S ohledem na genetickou souvislost mezi IgM MGUS/anti-MAG PNP a WM výzkumníci předpokládají, že BTK-inhibitory jsou také schopny účinně léčit IgM MGUS/anti-MAG PNP a zmírňovat závažné neurologické symptomy.
Cíl Výzkumníci chtějí prozkoumat použití Zanubrutinibu v kombinaci se standardní terapií Rituximabem pro možné zlepšení neurologického výsledku u pacientů s IgM MGUS/anti-MAG PNP. Kromě toho chtějí vyšetřovatelé prozkoumat bezpečnost a snášenlivost této léčby.
Hlavní koncové body studie Jako hlavní koncové body se výzkumníci zaměřují na prozkoumání počátečního zlepšení neurologického postižení po 12 měsících a bezpečnosti a snášenlivosti léčby Zanubrutinibem. U neurologického primárního koncového bodu bude neurologické postižení měřeno skóre invalidity Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT). Vyšetřovatelé použijí jako primární cílový bod podíl pacientů se zlepšením skóre invalidity INCAT o ≥ 2 body. Z důvodu bezpečnosti a snášenlivosti vyšetřovatelé určí míru nežádoucích příhod souvisejících s léčbou klasifikovaných podle Lékařského slovníku pro regulační aktivity a odstupňovaných podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody verze 5.0 a změn dávky a zkoušející vyhodnotí dodržování Zanubrutinibu. započítáním předčasných výběrů.
Sekundární koncové body studie Sekundární koncové body zahrnují ukazatele výsledku hlášené pacientem (PROM's) a další měření neurologických funkcí a míru hematologické odpovědi. Kromě toho vyšetřovatelé vyhodnotí molekulární mutace a změnu titrů anti MAG.
Uspořádání studie Toto je jednoramenná, otevřená klinická studie iniciovaná zkoušejícím, fáze 2a, která má zjistit, zda kombinovaná léčba Zanubrutinibem a Rituximabem může být potenciálně prospěšnou léčbou IgM MGUS/anti-MAG PNP, jaký je očekávaný účinek velikost této léčby na IgM MGUS/anti-MAG PNP je možná informovat větší randomizovanou kontrolovanou studii a zda je tato léčba bezpečná a tolerovatelná. Celkem se zúčastní 2 nemocnice v Nizozemsku, které zapíší 42 pacientů. Časové rozlišení bude 1 rok. Studie se bude skládat z 6měsíčního léčebného období, po kterém bude vyhodnocena hematologická odpověď. Adekvátně reagující účastníci (alespoň částečná odpověď) budou léčeni dalších 6 měsíců, poté bude hematologická odpověď přehodnocena. Účastníci s alespoň velmi dobrou částečnou odezvou zůstanou na léčbě. Nereagující účastníci budou sledováni pouze pro klinické výsledky. Celková doba studia na účastníka bude 36 měsíců. účastníci budou navštěvovat kliniku každý měsíc během prvních 6 měsíců, každé 2 měsíce během následujících 6 měsíců a každé 3 měsíce během období sledování. Každá návštěva zabere přibližně 1 hodinu.
Populace ve studii Pacienti ve věku 18 let a starší se zavedeným IgM MGUS/anti-MAG PNP podle standardních kritérií mohou být způsobilí pro studii. Všichni pacienti musí před zahájením léčby podepsat informovaný souhlas s registrací a musí splňovat všechna kritéria způsobilosti.
Intervence Léčba Léčba bude sestávat z rituximabu podávaného v dávce 375 mg/m2 intravenózně pouze v cyklu 1, dny 1, 8, 15, 22 (celkem 4 infuze). Experimentální část léčby bude sestávat ze Zanubrutinibu podávaného jednou denně 320 mg (4 x 80 mg tobolky). Přestože se Zanubrutinib užívá nepřetržitě, terapeutické cykly se počítají na 28 dní. Účastníci budou léčeni minimálně 6 cyklů na protokol. Účastníci, kteří na konci studie stále používají Zanubrutinib, mohou pokračovat neomezeně až do registrace a úhrady v Nizozemsku.
Diagnostické postupy Při první návštěvě vyšetřovatelé prověří způsobilost ke studii, která zahrnuje aspiraci kostní dřeně a biopsii, elektrokardiogram (EKG), anamnézu včetně předchozího užívání léků, fyzikální vyšetření, neurologické vyšetření včetně dotazníků, analýzu moči, těhotenský test a krevní testy. Při každé návštěvě vyšetřovatelé získají vzorek krve k měření farmakodynamické odpovědi a sledování bezpečnosti léčby. Kromě toho vyšetřovatelé provedou fyzikální vyšetření a neurologická vyšetření (včetně dotazníků), aby sledovali účinek léčby.
Etická hlediska týkající se klinické studie včetně očekávaného přínosu pro jednotlivého účastníka nebo skupinu pacientů zastoupených účastníky studie, jakož i povaha a rozsah zátěže a rizik Tato studie zkoumá potenciální pozitivní účinek přípravku Zanubrutinib na závažné progresivní neurologické onemocnění snížením proteinu IgM M způsobujícího onemocnění. Pro toto invalidizující onemocnění existuje v současnosti omezená účinná léčba. Zanubrutinib je schválený lék, který se používá u přidružených hematologických malignit, jako je WM. Vedlejší účinky jsou považovány za přijatelné. Potenciální přínosy jsou na individuální úrovni, což se odráží v jednom z hlavních koncových bodů, který odráží neurologické funkční zlepšení. Vzhledem k tomu, že tato studie zkoumá léčbu Zanubrutinibem na onemocnění, u kterého není v současné době schválen, budou vyšetřovatelé pečlivě sledovat bezpečnost a odezvu pomocí častých krevních analýz a návštěv ambulantních klinik.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Utrecht
-
Utrecht, Utrecht, Holandsko, 3584CX
- University Medical Center Utrecht
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a porozumět požadavkům studie a vyhovět jim
- Demyelinizační PNP definovaná směrnicí Evropské federace neurologických společností/společnosti periferních nervů o léčbě paraproteinemických demyelinizačních neuropatií (84)
- Funkční porucha; definováno jako skóre invalidity INCAT (INCATds) ≥2
- Věk ≥ 18 let
- IgM MGUS, definovaný jako přítomnost IgM M-proteinu (detekovatelný, ale < 30 g/l) A zvýšená celková hladina IgM v séru
- Přítomnost anti MAG protilátek ≥ 10 000 titrových jednotek, měřeno pomocí Bühlmann ELISA
- Skóre výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 (85)
- Adekvátní hematologické laboratorní hodnoty definované jako hemoglobin ≥ 6,0 mmol/l, neutrofily > 1,0 × 109/l a krevní destičky > 100 × 109/l
- Adekvátní laboratorní hodnoty jaterních a ledvinových funkcí definované jako aspartáttransamináza (ASAT)/alaninaminotransferáza (ALAT) < 3× horní hranice normy (ULN), bilirubin < 1,5× ULN a clearance kreatininu ≥ 30 ml/min
- Žádná anamnéza závažné poruchy krvácení, jako je hemofilie A, hemofilie B, von Willebrandova choroba, nebo anamnéza spontánního krvácení vyžadujícího krevní transfuzi nebo jiný lékařský zásah
- Předchozí léčba intravenózními imunoglobuliny je povolena, pokud > 3 měsíce před zařazením
- Předchozí léčba PNP monoklonální protilátkou Anti CD20 (MoAb) a/nebo cyklofosfamidem je povolena pouze v případě, že je podána > 6 měsíců před zařazením. Mohou být zahrnuti pacienti bez předchozí odpovědi na rituximab > 6 měsíců před zařazením.
Kritéria vyloučení:
- Hematologická malignita, např. známý mnohočetný myelom nebo potvrzená Waldenströmova makroglobulinémie na základě analýzy kostní dřeně
- Jakákoli anamnéza malignity jakéhokoli orgánového systému (jiného než lokalizovaný bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ děložního čípku nebo prsu), léčený nebo neléčený během posledních 3 let
- Anamnéza ischemické cévní mozkové příhody během 180 dnů před první dávkou Zanubrutinibu
- Krvácení do centrálního nervového systému (CNS) v anamnéze
- Historie dědičné nebo získané hemoragické poruchy
- Předchozí léčba purinovými analogy (fludarabin nebo kladribin)
- Předchozí léčba inhibitorem BTK
- Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od studijní léčby
- Účast v jiné intervenční klinické studii
- Těhotné ženy, ženy ve fertilním věku (WOCBP) neschopné nebo ochotné zabránit těhotenství a kojící ženy. WOCBP bude souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce po dobu trvání zkušební léčby a po dobu 12 měsíců po ukončení léčby Rituximabem nebo 120 dnů po ukončení léčby Zanubrutinibem, podle toho, která doba trvá déle. Účastníci užívající hormonální antikoncepci (např. antikoncepční pilulky nebo zařízení) musí používat také bariérovou metodu antikoncepce (např. kondomy).
- Jiné známé průvodní příčiny chronické (demyelinizační) PNP, včetně Charcot Marie Tooth Disease, jiné dědičné neuropatie, diabetes mellitus, užívání amiodaronu, minulá nebo současná závislost na alkoholu, jiné lymfomy nebo maligní krevní dyskrazie, předchozí Guillain-Barrého syndrom
- Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie, městnavé srdeční selhání, jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4 (městnavé srdeční selhání), jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association (NYHA), nebo anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců screeningu
Anamnéza klinicky významných abnormalit EKG nebo kterékoli z následujících abnormalit EKG při screeningu:
- Korigovaný interval QT podle Fridericia (QTcF) > 450 ms (muži)
- QTcF >460 ms (ženy)
- Historie familiárního syndromu dlouhého QT intervalu nebo známá rodinná anamnéza Torsade de Pointes
- Použití látek, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, pokud je nelze trvale přerušit po dobu trvání studie
- Atrioventrikulární (AV) blok druhého stupně II. typu nebo AV blokáda třetího stupně
- Kontrolovaná fibrilace síní je povolena
- Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, jako je malabsorpční syndrom, resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce
- Nekontrolovaná aktivní systémová infekce nebo nedávná infekce vyžadující parenterální antimikrobiální léčbu, která byla dokončena ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku. Aktivní tuberkulóza.
- Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo hepatitidy C. Pacienti s přítomností protilátek proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pokud je HCV ribonukleová kyselina (RNA) nedetekovatelná. Pacienti se sérologickým stavem odrážejícím předchozí nebo aktivní hepatitidu B nelze zahrnout. Při screeningu vyšetříme povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a povrchové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBs). Mohou být zařazeni pacienti se sérologickým stavem odrážejícím dřívější očkování proti hepatitidě B (HBsAg negativní / antiHBc negativní / anti-HBs pozitivní). Jiné kombinace nejsou povoleny.
- V době vstupu do studie užívání jakýchkoli léků, které jsou silnými inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podrodiny A (CYP3A) (např. conivaptan, posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, lopinavir, ritonavir, silný CYP3A telaprevir) induktory (např. karbamazepin, fenytoin, rifampin, třezalka tečkovaná)
- Nesnášenlivost předchozí léčby rituximabem
- Anamnéza nesnášenlivosti aktivních složek nebo jiných složek přípravku Zanubrutinib
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Podíl pacientů se zlepšením o ≥ 2 body na skóre invalidity INCAT
Časové okno: Na konci cyklu 12 (každý cyklus je 28 dní)
|
Posoudit zlepšení funkčního neurologického výsledku účastníků po léčbě Zanubrutinibem v kombinaci s Rituximabem pomocí skóre invalidity Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) (Celkové skóre je součet postižení paží a nohou, od 0 (bez problémů) po 5 (vypnuto). Podíl pacientů se zlepšením skóre invalidity INCAT o ≥ 2 body bude použit jako primární cílový bod |
Na konci cyklu 12 (každý cyklus je 28 dní)
|
|
Výskyt nežádoucích účinků během léčby a sledování podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), verze 5
Časové okno: Do 36 měsíců od výchozího stavu
|
Posoudit bezpečnost a snášenlivost kombinované léčby Rituximabem a Zanubrutinibem
|
Do 36 měsíců od výchozího stavu
|
|
Studie adherence k lékům
Časové okno: Do konce léčby, což bude po 6 nebo 12 cyklech (každý cyklus je 28 dní)
|
Úpravy dávky pro každého pacienta. Registrace odpovědnosti za léky (počítání zbývajících kapslí po každém léčebném cyklu).
Drogová odpovědnost bude uvedena v procentech.
|
Do konce léčby, což bude po 6 nebo 12 cyklech (každý cyklus je 28 dní)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění imunitního systému
- Hematologická onemocnění
- Imunoproliferativní poruchy
- Paraproteinémie
- Poruchy krevních bílkovin
- Hypergamaglobulinémie
- Hemická a lymfatická onemocnění
- Monoklonální gamapatie neurčeného významu
- Inhibitory tyrosinkinázy
- Antineoplastická činidla
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Inhibitory enzymů
- Inhibitory proteinkinázy
- Zanubrutinib
Další identifikační čísla studie
- 22U-0179
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .