Zanubrutinib-behandeling bij patiënten met IgM-monoklonale gammopathie en antri-MAG-gerelateerde polyneuropathie (MAGNAZ)

SYNOPSIS Multicenter, open-label, fase II-onderzoek bij patiënten met immunoglobuline M monoklonale gammopathie van onbekende betekenis en myeline-geassocieerde glycoproteïne-antilichamen gerelateerde polyneuropathie en Zanubrutinib-behandeling - MAGNAZ-onderzoek

Achtergrond Polyneuropathie (PNP) geassocieerd met immunoglobuline M (IgM) monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS) en myeline-geassocieerde glycoproteïne (MAG)-antilichamen (IgM MGUS/anti-MAG PNP) wordt gekenmerkt door ernstige sensorische disfunctie, ataxie, onbalans, tremor en distale zwakte van de armen en benen. Het is een chronische en progressieve PNP die tot aanzienlijke invaliditeit leidt. Het IgM M-eiwit dat wordt geproduceerd door de MGUS B-celkloon heeft anti-MAG-eigenschappen en behandelingsopties zijn gericht op het verlagen van het M-eiwitniveau. Behandelingsrespons wordt geassocieerd met een afname van M-proteïne en anti-MAG-antilichamen. Op dit moment is de enige behandelingsoptie Rituximab (een anti-cluster van differentiatie antigeen 20 (CD20) monoklonaal antilichaam), dat een beperkte maar klinisch betekenisvolle neurologische verbetering bewerkstelligt bij ongeveer 30% van de patiënten.

IgM MGUS/anti-MAG PNP deelt in veel gevallen dezelfde genetische mutatie in het MYD88-gen als bij Waldenström's macroglobulinemie (WM). Deze mutatie wordt in verband gebracht met een verhoogde gevoeligheid voor een nieuw type geneesmiddelen: Bruton's Tyrosine Kinase (BTK)-remmers. WM-patiënten zijn onlangs met succes behandeld met BTK-remmers. Een van deze BTK-remmers, Zanubrutinib, is aan veel patiënten met hematologische maligniteiten gegeven en wordt als een veilig medicijn beschouwd. Bij WM verlaagt Zanubrutinib de IgM-waarden met minimaal 50% bij 77% van de patiënten. Het is goedgekeurd voor verschillende maligniteiten in Europa en de VS. Belangrijk is dat, in tegenstelling tot andere geneesmiddelen, door chemotherapie geïnduceerde PNP geen bijwerking is. Gezien de genetische link tussen IgM MGUS/anti-MAG PNP en WM, veronderstellen de onderzoekers dat BTK-remmers ook in staat zijn om IgM MGUS/anti-MAG PNP effectief te behandelen en de ernstige neurologische symptomen te verlichten.

Doelstelling De onderzoekers willen het gebruik van Zanubrutinib in combinatie met standaardtherapie Rituximab onderzoeken voor de mogelijke verbetering van de neurologische uitkomst bij patiënten met IgM MGUS/anti-MAG PNP. Daarnaast willen de onderzoekers de veiligheid en verdraagbaarheid van deze behandeling onderzoeken.

Belangrijkste eindpunten van de studie Als belangrijkste eindpunten trachten de onderzoekers de initiële verbetering van neurologische invaliditeit na 12 maanden en de veiligheid en verdraagbaarheid van behandeling met Zanubrutinib te onderzoeken. Voor het neurologische primaire eindpunt wordt neurologische invaliditeit gemeten met de Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) invaliditeitsscore. De onderzoekers zullen het percentage patiënten met ≥2 punten verbetering op de INCAT-handicapscore als primair eindpunt gebruiken. Voor de veiligheid en verdraagbaarheid zullen de onderzoekers het aantal behandelingsgerelateerde bijwerkingen bepalen, geclassificeerd volgens de Medical Dictionary for Regulatory Activities en gerangschikt volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 en dosisveranderingen, en de onderzoekers zullen de naleving van Zanubrutinib evalueren. door vroege opnames te tellen.

Secundaire onderzoekseindpunten Secundaire eindpunten omvatten door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PROM's) en andere neurologische functiemetingen en hematologische responspercentages. Daarnaast zullen de onderzoekers moleculaire mutaties en de verandering in anti-MAG-titers evalueren.

Onderzoeksopzet Dit is een door een onderzoeker geïnitieerd, fase 2a, eenarmig, open-label klinisch onderzoek om te onderzoeken of de gecombineerde behandeling van Zanubrutinib en Rituximab een potentieel gunstige behandeling van IgM MGUS/anti-MAG PNP kan zijn, wat het verwachte effect grootte van deze behandeling op IgM MGUS/anti-MAG PNP is om mogelijk een grotere gerandomiseerde gecontroleerde studie te informeren, en of deze behandeling veilig en verdraagbaar is. In totaal doen 2 ziekenhuizen in Nederland mee om 42 patiënten in te schrijven. De opbouwperiode zal 1 jaar bedragen. De studie zal bestaan ​​uit een behandelingsperiode van 6 maanden, waarna de hematologische respons zal worden geëvalueerd. Deelnemers die adequaat reageren (ten minste gedeeltelijke respons) zullen nog eens 6 maanden worden behandeld, waarna de hematologische respons opnieuw zal worden geëvalueerd. Deelnemers met ten minste een zeer goede gedeeltelijke respons blijven in behandeling. Niet-reagerende deelnemers worden alleen gevolgd voor klinische resultaten. De totale studieperiode per deelnemer is 36 maanden. deelnemers bezoeken de kliniek elke maand gedurende de eerste 6 maanden, elke 2 maanden gedurende de volgende 6 maanden en elke 3 maanden tijdens de follow-up periode. Elk bezoek duurt ongeveer 1 uur.

Onderzoekspopulatie Patiënten van 18 jaar en ouder met vastgestelde IgM MGUS/anti-MAG PNP volgens de standaardcriteria kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek. Alle patiënten moeten voor aanvang van de behandeling een geïnformeerde toestemming hebben ondertekend om te worden geregistreerd en moeten aan alle geschiktheidscriteria voldoen.

Interventies Behandeling De behandeling zal bestaan ​​uit rituximab, intraveneus toegediend in een dosis van 375 mg/m2 op dag 1, 8, 15, 22 van cyclus 1 (in totaal 4 infusies). Het experimentele deel van de behandeling zal bestaan ​​uit Zanubrutinib eenmaal daags 320 mg (4 x 80 mg capsules). Hoewel Zanubrutinib continu wordt ingenomen, worden therapiecycli per 28 dagen berekend. Deelnemers worden minimaal 6 cycli per protocol behandeld. Deelnemers die aan het einde van de studie nog steeds Zanubrutinib gebruiken, kunnen voor onbepaalde tijd doorgaan tot registratie en terugbetaling in Nederland.

Diagnostische procedures Bij het eerste bezoek zullen de onderzoekers screenen op geschiktheid voor de studie, waaronder beenmergpunctie en biopsie, elektrocardiogram (ECG), anamnese-onderzoek inclusief eerder medicijngebruik, lichamelijk onderzoek, neurologisch onderzoek inclusief vragenlijsten, urine-analyse, zwangerschapstest en bloedonderzoeken. Bij elk bezoek nemen de onderzoekers een bloedmonster af om de farmacodynamische respons te meten en de veiligheid van de behandeling te bewaken. Daarnaast zullen de onderzoekers lichamelijk onderzoek en neurologisch onderzoek (inclusief vragenlijsten) uitvoeren om het effect van de behandeling te controleren.

Ethische overwegingen met betrekking tot de klinische studie, inclusief het verwachte voordeel voor de individuele deelnemer of groep patiënten vertegenwoordigd door de deelnemers aan de studie, evenals de aard en omvang van de belasting en risico's. Deze studie onderzoekt het potentiële positieve effect van Zanubrutinib op een ernstige progressieve neurologische aandoening door het ziekteverwekkende IgM M-eiwit te verlagen. Voor deze invaliderende ziekte is er momenteel een beperkte effectieve behandeling. Zanubrutinib is een goedgekeurd geneesmiddel dat is gebruikt voor geassocieerde hematologische maligniteiten zoals WM. Bijwerkingen worden als acceptabel beschouwd. Potentiële voordelen zijn op individueel niveau, wat wordt weerspiegeld door een van de belangrijkste eindpunten die neurologische functionele verbetering weerspiegelt. Aangezien deze studie de behandeling met zanubrutinib onderzoekt voor een ziekte waarvoor deze momenteel niet is goedgekeurd, zullen de onderzoekers de veiligheid en respons nauwlettend volgen door middel van frequente bloedanalyses en polikliniekbezoeken.